瘦素、脂聯(lián)素、游離脂肪酸與2 型糖尿病肝郁脾虛證的關(guān)系

王 磊，朱 斌，秦靈靈，婁錫恩，盧雯玲，劉美靜，劉銅華?

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100050；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

近年研究顯示瘦素、脂聯(lián)素、游離脂肪酸水平與2 型糖尿病關(guān)系密切，脂聯(lián)素、血游離脂肪酸、瘦素水平異常， 可引起其他諸多因子的分泌及表達(dá)異常，誘發(fā)糖脂代謝紊亂、胰島素分泌及功能異常、炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致胰島素抵抗和2 型糖尿病等代謝疾病[1]。 當(dāng)前由于社會(huì)、環(huán)境等因素導(dǎo)致2型糖尿病中肝郁脾虛證患者比例迅速增加， 且貫穿始終。 本研究通過(guò)觀察肝郁脾虛型2 型糖尿病患者的瘦素、脂聯(lián)素、游離脂肪酸水平，分析瘦素、脂聯(lián)素、 游離脂肪酸與2 型糖尿病肝郁脾虛證的相關(guān)性，探索其內(nèi)在規(guī)律，以指導(dǎo)臨床診治。

1 研究對(duì)象

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)遵照1999 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)以消渴病（糖尿病） 中醫(yī)分期辨證與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)以及2002 年中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則為依據(jù)制定[3]。 其中肝郁氣滯：①胸脅脹滿不舒；②性急易怒或情志抑郁；③善太息；④口苦咽干；⑤脈弦。具備2 項(xiàng)可診斷。脾氣虛弱：①肌瘦乏力；②食后腹脹；③大便易溏；④納飲不香；⑤舌胖有印；⑥脈細(xì)無(wú)力。 具備2 項(xiàng)可診斷。 綜合可診斷肝郁脾虛證。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡＜30 歲或＞80 歲； ②存在糖尿病急性并發(fā)癥；③存在心、腦、腎、肝、肺等臟器嚴(yán)重疾病者及免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤；④妊娠或哺乳期婦女、其它類(lèi)型糖尿病；⑤應(yīng)用過(guò)噻唑烷二酮類(lèi)、胰島素、激素等藥物；⑥中醫(yī)辨證三型并見(jiàn)，證型復(fù)雜者。

1.3 臨床資料

本研究共收集2013 年4 月～2014 年4 月北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診及住院2 型糖尿病患者59 例，其中肝郁脾虛證組29 例，男14 例、女15 例；非肝郁脾虛證組30 例，男女均為15 例。 另設(shè)正常對(duì)照組28 例，男14 例、女14例，均為我院體檢檢查生化等指標(biāo)無(wú)異常者。各組間年齡、性別均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），且3 組研究對(duì)象血脂大致正常，均未服用降脂藥物，具有可比性。

1.4 觀察指標(biāo)

人口學(xué)資料：患者的個(gè)人信息、包括姓名、性別、出生年月日、民族、婚姻狀況、職業(yè)、文化程度、體重、家庭住址、聯(lián)系電話等。

病史調(diào)查：主要包括主訴、現(xiàn)病史、起病形式、發(fā)展過(guò)程、用藥情況、既往史、家族史、婚育史、過(guò)敏史、煙酒嗜好、情志等。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)： 對(duì)各組研究對(duì)象行空腹血糖（FBS）、 餐后2h 血糖 （2hPG）、 糖化血紅蛋白（HBAlc）、血清空腹胰島素水平（FINS）、餐后2h胰島素水平（2hPINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）、肝腎功、血脂檢測(cè)（生化分析儀為日立7600系列）；血清瘦素、脂聯(lián)素、游離脂肪酸（FFA）分別應(yīng)用北京普博欣生物科技有限責(zé)任公司生產(chǎn)的CSB-E04649h、CSB-E07270h 和CSB-E08769h 型檢測(cè)儀，均采用ELISA 法測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用ACESS 建立數(shù)據(jù)庫(kù)。 應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布者用t檢驗(yàn)和方差分析， 不符合正態(tài)分布者用非參數(shù)檢驗(yàn)； 相關(guān)因素采用相關(guān)分析及相關(guān)多元逐步回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 各組BMI、腹圍比較

表1 示， 肝郁脾虛組和非肝郁脾虛組患者的BMI 和腹圍，均較對(duì)照組顯著升高（均P＜0.05）。

表1 3 組研究對(duì)象BMI、腹圍的比較

表2 3 組瘦素、脂聯(lián)素、游離脂肪酸水平的比較

表3 肝郁脾虛組與非肝郁脾虛組血糖及胰島素水平

2.2 各組瘦素、脂聯(lián)素、游離脂肪酸水平的比較

表2 示，肝郁脾虛組及非肝郁脾虛組的瘦素、FFA 水平均顯著高于正常對(duì)照組（均P＜0.01）。 脂聯(lián)素水平均顯著低于對(duì)照組（均P＜0.01）。 肝郁脾虛組及非肝郁脾虛組比較， 前者瘦素水平顯著高于后者（P＜0.05）；前者脂聯(lián)素水平顯著低于后者（P＜0.05）；2 組在FFA 水平上無(wú)顯著性差異 （P＞0.05）。

表4 肝郁脾虛組瘦素、脂聯(lián)素、FFA 與各指標(biāo)相關(guān)性

2.3 肝郁脾虛組與非肝郁脾虛組血糖及胰島素水平比較

表3 示，肝郁脾虛組與非肝郁脾虛組比較，空腹胰島素水平、 胰島素抵抗指數(shù)具有顯著性差異（均P＜0.05）；空腹血糖、餐后2h 血糖、糖化血紅蛋白無(wú)顯著性差異（均P＞0.05）；餐后2h 胰島素水平雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有趨勢(shì)（P=0.053）。

2.4 瘦素、脂聯(lián)素、FFA 與各指標(biāo)相關(guān)性

表4 示， 肝 郁 脾 虛 組 瘦 素 與BMI、FINS、HOMA-IR 和游離脂肪酸呈顯著正相關(guān) （均P＜0.05）。脂聯(lián)素與HOMA-IR 顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。游離脂肪酸與BMI、 腰圍、FPG、 FINS、2hPINS、2hPG、HOMA-IR 均顯著正相關(guān) （均P＜0.05），與HBAlc 無(wú)相關(guān)性，但有趨勢(shì)。 瘦素、游離脂肪酸水平與FINS 和HOMA-IR 均正相關(guān)（均P<0.05）；脂聯(lián)素與HOMA-IR 負(fù)相關(guān)（P<0.05）。

3 討論

目前認(rèn)為， 脂肪組織不僅是最大的能量?jī)?chǔ)存器，還是一個(gè)具有強(qiáng)大功能的內(nèi)分泌器官[4]。 它能夠分泌多種具有生物活性的脂肪細(xì)胞因子及蛋白質(zhì)分子，如TNF-α、白介素、瘦素、脂聯(lián)素、FFA、血管活性分子（如血管緊張素原、PAI-1、NO）等。 諸多脂肪因子通過(guò)多種分泌途徑參與機(jī)體糖脂代謝、胰島素分泌、炎癥反應(yīng)、免疫、血壓、血管活性及凝血機(jī)制等調(diào)節(jié)[5]。 其中，瘦素作用于大腦減少食欲及增加能量代謝，可反映機(jī)體能量?jī)?chǔ)備，且能較敏感地平衡能量攝入與消耗， 它在脂肪組織和胰島素之間起負(fù)反饋信號(hào)傳導(dǎo)作用， 高瘦素血癥和瘦素抵抗與胰島素抵抗及2 型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)[1]。 且有研究認(rèn)為高瘦素與胰島素抵抗可以形成惡性循環(huán)，互相影響，不斷加重，并推測(cè)可能與長(zhǎng)期的高胰島素刺激ob 基因的表達(dá)有關(guān)[6]。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種胰島素增敏性激素，可促進(jìn)組織游離脂肪酸氧化，拮抗TNFα，改善胰島素抵抗，2 型糖尿病患者的血漿脂聯(lián)素水平明顯降低。游離脂肪酸通過(guò)抑制葡萄糖氧化、抑制肌糖原合成、促進(jìn)糖異生、引起高胰島素血癥以及激活氧化應(yīng)激過(guò)程而導(dǎo)致外周胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙，可敏感地反映體內(nèi)糖脂代謝異常，其升高早于血脂[1]。

若表現(xiàn)為抗炎、抗胰島素的脂聯(lián)素分泌減少，合并高瘦素血癥和瘦素抵抗，血FFA 上升，則將引起諸多因子的分泌及表達(dá)異常， 誘發(fā)糖脂代謝紊亂、胰島素分泌及功能異常、炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致2 型糖尿病等代謝疾病。 因此，及早發(fā)現(xiàn)瘦素、脂聯(lián)素、游離脂肪酸等重要因子的異常、并及時(shí)干預(yù)，對(duì)防治2 型糖尿病意義重大。

本研究觀察了肝郁脾虛型與非肝郁脾虛型2型糖尿病患者的血清瘦素、脂聯(lián)素、游離脂肪酸水平，結(jié)果提示：（1）2 型糖尿病患者肝郁脾虛組、非肝郁脾虛組瘦素、 脂聯(lián)素水平較正常對(duì)照組顯著升高； 與非肝郁脾虛證組比較， 肝郁脾虛證組瘦素、脂聯(lián)素水平顯著升高。 （2）肝郁脾虛組與非肝郁脾虛組比較，空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)顯著升高； 餐后2h 胰島素水平雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有趨勢(shì)。 （3）瘦素與BMI、FINS、HOMA-IR 呈正相關(guān)。 脂聯(lián)素與BMI、 腰圍、FPG、FINS、2hPINS、HBAlc、HOMA-IR 呈負(fù)相關(guān)， 其中與HOMA－IR顯著相關(guān)。 游離脂肪酸與BMI、腰圍、FPG、FINS、2hPINS、HBAlc、HOMA－IR 呈顯著正相關(guān)。 瘦素、游離脂肪酸、脂聯(lián)素之間均有相關(guān)性，前二者呈顯著正相關(guān)，均與后者呈顯著負(fù)相關(guān)。

臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者中肝郁脾虛證已逐漸成為重要證型之一， 部分患者甚至貫穿全程。而高瘦素血癥、瘦素抵抗以及低脂聯(lián)素水平、 高游離脂肪酸在2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色。本研究提示，血清瘦素、脂聯(lián)素、游離脂肪酸與2 型糖尿病肝郁脾虛證具有相關(guān)性。說(shuō)明2 型糖尿病患者出現(xiàn)的高BMI、高瘦素、高胰島素、高游離脂肪酸、低脂聯(lián)素血癥、高胰島素抵抗指數(shù)為中醫(yī)消渴病肝郁脾虛證的辨證提供了新的客觀依據(jù)。因此，對(duì)2 型糖尿病患者肝郁脾虛證進(jìn)行辨證施治，降低其血清瘦素、胰島素水平，提高脂聯(lián)素水平， 改善胰島素抵抗和瘦素抵抗[7，8]，對(duì)治療2 型糖尿病具有重要意義。

基于上述結(jié)論， 可為治療2 型糖尿病的中藥新藥研發(fā)提供依據(jù)， 為中藥新藥治療具有高瘦素血癥、高游離脂肪酸、瘦素抵抗、低脂聯(lián)素血癥、胰島素抵抗的2 型糖尿病[9]提供了支撐，具有重要的理論及實(shí)踐意義。

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