整形美容門診臨床試驗中存在的問題和對策

范海月

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院燒傷整形科，江蘇 南京 210009

由于研究者在整形美容門診所面臨的群體不是嚴(yán)格意義上的患者，而是求美者，所以整形美容產(chǎn)品在整形美容門診進(jìn)行藥物臨床試驗具有一定的特殊性。但是開展藥物臨床試驗的嚴(yán)謹(jǐn)性不容忽視，是否嚴(yán)格按照GCP要求進(jìn)行藥物臨床試驗，直接關(guān)系著受試者的權(quán)益和安全。

1 門診資料

2014年-2015年，筆者單位美容門診共實(shí)施藥物臨床試驗項目3項：瑞蘭法令紋注射；美瑞和瑞蘭對比，進(jìn)行法令紋注射；空心錐懸提，中面部提升。篩查受試者176人，女175人，男1人；入組154人，女153人，男1人。完成藥物臨床試驗126人，女125人，男1人；脫落28人。入組率81%。

2 存在的問題

2.1 知情同意書

①知情同意書填寫不完整：無受試者和(或)研究者聯(lián)系電話；僅有研究者簽字而無受試者簽字；僅有簽字而無簽字時間。②知情同意書的簽署時間在開始參加臨床試驗之后。③僅有入選受試者簽署的知情同意書而無篩選受試者簽署的知情同意書。④知情同意書簽署后復(fù)印件未交給受試者；錯將簽署好的知情同意書原件交于受試者保存。⑤受試者未完全知情就草草簽訂知情同意書。

1.2 遵照臨床試驗方案

①未嚴(yán)格執(zhí)行入選標(biāo)準(zhǔn)，如檢驗尚未出結(jié)果，試驗已經(jīng)開始。②未隨機(jī)入組，如研究者隨意挑選隨機(jī)號。③未完成規(guī)定的檢查項目，主要是臨床試驗各隨訪期需檢查項目少查或未查[1]。④檢查復(fù)查時間嚴(yán)重超出時間窗。⑤注射用的試驗藥物未按規(guī)定方案規(guī)定的要求進(jìn)行注射：注射用的殘余試驗藥被研究者帶走；試驗藥只注射了1支，卻填寫2支，研究者將另1支帶走。⑥為降低脫落率，甚至曾有人提出向受試者收取押金的建議。

1.3 試驗用藥品管理

①試驗藥物儲存條件不符合要求，如溫度不達(dá)標(biāo)。②回收剩余藥物不及時或回收時不清點(diǎn)剩余藥量，甚至不回收，試驗用藥物外包裝沒有統(tǒng)一回收。③試驗藥物用藥登記表填寫不完整，如無發(fā)藥日期，無研究者簽名或受試者領(lǐng)藥時未請受試者簽名。④沒有定期清點(diǎn)受試者備用藥。

1.4 研究病歷與病例報告表(CRF)填寫

①未及時填寫，有意回避不良事件填寫；②研究病歷填寫錯誤，如從檢測結(jié)果的化驗單上轉(zhuǎn)抄數(shù)據(jù)至研究病歷上時數(shù)據(jù)抄錯。③CRF修改不規(guī)范、隨意修改。

1.5 臨床試驗數(shù)據(jù)的溯源與原始資料不一致

①住院病歷中無任何與臨床試驗有關(guān)的記錄；住院病歷與實(shí)際臨床試驗中的手術(shù)、用藥情況不符。②檢驗報告單與檢驗科存根不一致，主要表現(xiàn)在姓名、性別及檢測時間上。③大量檢驗報告單不粘貼或無序粘貼。

1.6 試驗管理

研究者忙于應(yīng)酬病房和門診手術(shù)工作，對于 GCP方案的實(shí)施無法做到全面掌控 ，雖然申辦者曾派遣臨床監(jiān)查員（CRA）在臨床研究中對試驗實(shí)施情況及數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)查，但研究者往往不能夠及時依照 CRA 的要求現(xiàn)場解決問題和更正錯誤，有研究者讓CRA代替填寫CRF ；篩選時未充分考慮到人口流動性，造成部分受試者出現(xiàn)失訪、缺乏對受試者依從性的監(jiān)控等。

1.7 其他

文件柜資料存放不規(guī)范；無受試者篩選表與入選表或填寫不完整；無受試者簽認(rèn)代碼表或填寫不完整[2]。

3 對 策

加強(qiáng)項目啟動前培訓(xùn)，由申辦方和藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)辦公室組織參與該項臨床試驗各個環(huán)節(jié)培訓(xùn)。培訓(xùn)內(nèi)容：GCP知識、臨床試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)、研究病歷及CRF的填寫要求、試驗藥物管理要求、臨床試驗的關(guān)鍵點(diǎn)、容易出錯的環(huán)節(jié)等，使所有參與該臨床試驗的研究人員了解GCP、SOP相關(guān)知識及試驗項目情況。

嚴(yán)格執(zhí)行“知情同意書的SOP”，要求研究者遵循“安全告知、充分理解、自主選擇”的原則，在進(jìn)行相關(guān)的檢查、體檢和給藥前，一定要確認(rèn)受試者已簽署知情同意書；在知情同意的過程中，遵循“不欺騙、不隱瞞、不脅迫、不利誘”四不原則，加強(qiáng)與受試者的交流與溝通，了解其思想狀況，詳細(xì)分析試驗中可能存在的風(fēng)險和受益，在取得受試者信賴與理解的基礎(chǔ)上，給予足夠的時間充分考慮是否愿意參加臨床試驗，并按GCP簽署知情同意書的要求簽署知情同意書。一定保證受試者是在充分知情、自愿參與的情況下參加臨床試驗，保障受試者的權(quán)益與安全。

嚴(yán)格遵照試驗方案①提高研究者依從性。有選擇性地確定合適的研究者，要認(rèn)真做好研究者試驗項目培訓(xùn)，充分了解臨床研究的目的、意義與藥物臨床試驗方案。主要研究者要加強(qiáng)質(zhì)量監(jiān)控并制訂門診藥物臨床試驗獎懲措施。②制定受試者聯(lián)系一覽表，將受試者藥物編號、姓名、聯(lián)系電話、負(fù)責(zé)研究者、來院日期記錄在內(nèi)，如有變動及時修改，已隨訪日期用紅色記號筆劃去，并在來院日期前1-2 d，護(hù)士電話提醒需要隨訪檢查的受試者，通知研究者按時接診，防止復(fù)查檢查時間超出時間窗。③制定臨床試驗檢查申請單。將臨床試驗項目名稱、訪視期、受試者姓名、性別、年齡、臨床試驗專業(yè)名稱、需檢查的具體項目、研究者簽名及申請檢查日期設(shè)計成表后，打印一份樣本送交具體負(fù)責(zé)該項目的研究者審核，確認(rèn)無誤后簽字備案；避免檢查項目少查或不查[3]。

加強(qiáng)試驗藥物的管理 試驗藥物管理嚴(yán)格執(zhí)行試驗藥物管理SOP。試驗藥物按藥物編號順序保存，專人管理，嚴(yán)格按試驗藥物隨機(jī)編號順序按時間窗發(fā)藥和用藥。給藥時認(rèn)真核對受試者的姓名、編號及藥物編號，確保受試者姓名、編號與藥物編號一致，并向受試者詳細(xì)說明用藥的具體方法及注意事項，給藥后研究者和受試者均需在藥物使用登記表上簽名、注明日期。臨床試驗中只要是剩余的試驗用藥品一定要回收并認(rèn)真清點(diǎn)，如為藥液可用注射器和量筒測量，將剩余藥量如實(shí)記錄。建立試驗藥物清點(diǎn)本，每2周清點(diǎn)受試者備用藥物一次。

保證研究病歷和CRF的填寫質(zhì)量要求 研究者必須端正臨床試驗態(tài)度，認(rèn)真掌握臨床試驗的整個操作流程，把握好容易出錯的環(huán)節(jié)；在記錄前認(rèn)真了解填寫說明，用正確的方法將試驗中的任何觀察、檢測結(jié)果和數(shù)據(jù)及時、準(zhǔn)確、完整、真實(shí)、詳細(xì)記錄在研究病歷和CRF中。

規(guī)范臨床試驗文件的管理 門診必須設(shè)立有臨床試驗資料專用檔案室，用于存放已完成的臨床試驗資料，并專人管理。

做好三級質(zhì)控。對在研項目實(shí)行三級質(zhì)控即項目和專業(yè)負(fù)責(zé)人、機(jī)構(gòu)辦公室成員、聘請有GCP豐富經(jīng)驗的院內(nèi)專家組成。質(zhì)控內(nèi)容：知情同意書簽署規(guī)范、試驗藥物的管理、CRF填寫規(guī)范及時、入選表和篩選表以及受試者簽認(rèn)代碼表填寫完整、方案依從性和相關(guān)法規(guī)遵守、CRF與原始資料一致、不良事件跟蹤、醫(yī)技科室檢查結(jié)果和數(shù)據(jù)溯源性。對臨床試驗過程實(shí)行全程質(zhì)控，保證臨床試驗的規(guī)范性、科學(xué)性和可靠性。

[1]沈玉紅,張正付,李正奇等.美國藥物臨床試驗受試者的損害補(bǔ)償及其啟示[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2013,31(4):271-272,276.

[2]李陳潔,劉敏怡.臨床試驗藥品的規(guī)范化管理[J].臨床合理用藥雜志,2011,04(4):139.

[3]王佳楠.中日兩國藥物臨床試驗管理規(guī)范及其檢查制度的比較[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2011,27(9):718-721.