慢性失眠患者漢字工作記憶的功能磁共振研究

張斌，張杰文，李永麗，王恩峰，賈燕燕，李中林，張紅菊

慢性失眠是困擾人類的一種常見疾病，對慢性失眠患者行為學研究發現其學習能力、記憶力、注意力、警覺性均有不同程度下降[1]。工作記憶是指大腦對信息和任務進行短暫的編碼和儲存，目前常通過對工作記憶來研究各種疾病所致認知功能的改變[2]。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）依靠血氧變化成像，無創、無示蹤劑及放射性損害，時間、空間分辨率高，成為近年來研究認知功能的檢查手段。本研究通過fMRI來研究慢性失眠患者漢字工作記憶腦激活的改變，探討慢性失眠患者記憶下降發生的環節，為慢性失眠認知損害的診斷與治療提供理論和實驗依據。

1 研究方法

1.1 研究對象 失眠組：連續入組2012年9月～2014年3月在河南省人民醫院神經內科睡眠障礙門診就診的患者。入組標準：①符合美國《精神障礙診斷與統計手冊》第4版（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV）[3]的診斷標準：有明顯失眠癥狀存在；主訴睡眠潛伏期≥30 min或早醒后覺醒時間≥30 min；失眠癥狀至少存在3晚/周；至少有以下2項日間負面效應，如疲勞、記憶力、負面情緒明顯等；癥狀持續時間≥6個月。②右利手，漢族，年齡在20～50歲。

正常睡眠組：睡眠正常，身體健康，漢族，右利手，年齡、文化程度、性別與失眠組相匹配。

排除標準：除外患有卒中、腦外傷、腫瘤等腦部疾病可能影響相應腦區的患者；神經精神疾病，其他睡眠障礙疾病，甲狀腺疾病，嚴重肝臟、腎臟疾病等；排除明顯視力、聽力障礙及藥物、酒精濫用史，排除半月內使用影響睡眠及腦功能藥物，以及妊娠期及哺乳期婦女；體內有金屬置入者。

本研究通過河南省鄭州大學人民醫院醫學倫理委員會審核批準，檢查前所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 神經心理學測評 由經過培訓的臨床醫師專人對所有受試者進行匹茲堡睡眠指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）測定，評價患者自身對睡眠的主觀認識；漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）客觀評價其焦慮抑郁程度。

1.2.2 漢字工作記憶任務設計 采用組塊設計模式，由深圳美德醫療電子技術有限公司的SA-9800腦功能視聽覺刺激系統的E-Prime軟件編寫刺激呈現程序、運行時同步記錄反應時間和正確情況。漢字記憶任務為日常常用漢字（以形近字較多）隨機出現，實驗分為基線休息期和任務刺激期。開始屏幕上顯示“+”，患者睜眼安靜準備；然后依次呈現3個不同的漢字，每個漢字之間間隔300 ms，出現時持續500 ms，然后屏幕顯示“?”，持續時間分別為4300 ms／6300 ms／8300 ms，最后出現要測試漢字，持續1600 ms，要求被試者判斷該漢字是否出現過，若出現過，左手拇指按鍵，若無，無須執行任何操作。共循環4個周期，8 min（圖1）。記錄受試者反應時間及正確率。正確率=［（Z－W）/Z］×100%，Z為總循環數，W為錯誤個數。反應時間的計算如圖1所示：當第二遍出現“大”字到作出判斷按鍵所需的時間。

圖1 漢字工作記憶任務的ER實驗設計

1.3 功能磁共振數據采集方法 使用Siemens Trio（Germany）3.0Tesla三維高分辨率磁化準備快速梯度回波成像（magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequences，MP-RAGE）序列全腦掃描。掃描參數：重復時間（repetition time，TR）/回波時間（echo time，TE）=2000/30 ms，層厚4.0 mm，視野240 mm×100 mm，矩陣256×256，體素1 mm×1 mm×1.2 mm。掃描時間共7 min。受試者安靜仰臥，刺激內容投射在屏幕中央，被試者通過反光鏡觀看刺激內容，根據刺激內容決定是否按動按鈕。

磁共振數據在排除器質性病變后使用SPM8的Slice timing進行層間時間校正；再使用Realign進行頭動校正，若平動和轉動超過1.5 mm，予以刪除；使用Normalise進行標準化；平滑處理。收集受試者編碼期、保持期和提取期fMRI激活信息。統計閾值概率設定為P＜0.001，激活范圍的閾值設19個體素，將fMRI所得結果，即激活區置于蒙特利爾神經病學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）空間坐標模板進行定位。

編碼期即接受信息時期，如圖1所示，顯示“小、米、大”時期為編碼期；保持期即信息維持期，圖1中“？”時期為保持期；提取期為信息執行加工過程，圖1中顯示“大”時期為提取期。

1.4 數據處理及統計分析 采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，正態分布計量資料用均數±標準差（s）表示，兩組間比較使用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（四分位數）表示，比較用秩和檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結果

2.1 一般資料和臨床特征 共收集40例失眠患者，其中男12例，女28例。年齡22～50歲，平均年齡（38.78±8.25）歲；受教育程度：大專以上文化程度17人，初高中文化程度18人，小學文化程度5人。50例正常睡眠者，其中男21例，女29例。年齡20～50歲，平均年齡（35.28±8.23）歲；受教育程度：大專以上文化程度23人，初高中文化程度21人，小學文化程度6人。慢性失眠組與正常睡眠組在性別、年齡、受教育程度方面無明顯差異。慢性失眠組PSQI、HAMA和HAMD得分明顯高于正常睡眠組（表1）。

2.2 漢字工作記憶成績比較 慢性失眠組與正常睡眠組漢字工作記憶試驗正確率比較，差異無顯著性，但慢性失眠組反應時間長于對照組（P=0.043）。

2.3 慢性失眠組與正常對照組工作任務不同時期腦激活區的比較 與正常比照組比較，慢性失眠患者漢字工作記憶任務的編碼期腦激活增強區域為：右前額葉、右邊緣葉、左枕葉和右枕葉（表3，圖2）。

表1 慢性失眠組與正常對照組資料比較

表2 兩組漢字工作記憶正確率及反應時間比較

與正常比照組比較，慢性失眠患者漢字工作記憶任務的保持期腦激活減弱區域為：左前額（布魯德曼分區：9），其最大激活腦區中心坐標（X、Y、Z）為（－18、48、39），體素簇為19，t值為－4.6846，P＜0.001（圖3）。

與正常對照組比較，慢性失眠患者漢字工作記憶任務的提取期腦激活增強區域為：右枕葉；激活減弱區域為：左尾狀核，右丘腦（表4，圖4）。

表3 慢性失眠組與正常對照組漢字工作記憶編碼期腦激活差異比較

表4 慢性失眠組與正常對照組漢字工作記憶提取期腦激活差異比較

圖2 正常對照組與慢性失眠組編碼期腦激活差異圖

圖3 正常對照組與慢性失眠組保持期腦激活差異圖

圖4 正常對照組與慢性失眠組提取期腦激活差異圖

3 討論

慢性失眠患者存在認知功能受損，主要表現在警覺性、注意力、記憶力等方面。其發生機制仍不清楚，工作記憶是認知的基礎，工作記憶的形成包括：任務的編碼、儲存和提取。

本研究發現，慢性失眠患者漢字工作任務編碼期腦激活增強區域為右前額葉、右邊緣葉、右枕葉及左枕葉。枕葉與視覺記憶有關，感知物體特征和空間位置，參與丘腦至額、頂葉皮質的纖維投射[4-5]，傳遞視覺信息[6]，調控前額葉皮質的高級功能。前額葉是記憶形成及儲存重要的腦區[7]，邊緣葉與情緒記憶有關[8]。前額葉、邊緣葉及枕葉共同參與了漢字工作記憶的形成，且左側半球優勢。本研究的結果說明，慢性失眠患者參與漢字記憶形成的左側腦區與正常人無差異，但其需要激活更多右側相關腦區來共同完成這種記憶形成的需要。本研究發現，慢性失眠患者漢字工作任務保持期腦激活下降區域為左前額葉。研究發現左前額葉參與語義加工，在產生詞語時左前額葉腦血流量增多[9]。且認為額葉腹外側區在工作記憶的傳輸、維持和匹配信息起作用，背外側區對工作記憶的短期維持及復雜操作起作用，包括監督和計劃[10]。慢性失眠患者在漢字工作任務下左前額激活下降，說明慢性失眠造成了左前額功能下降，或為儲存信息傳遞減少。本研究發現，漢字工作任務提取期右丘腦及左尾狀核激活下降，右枕葉激活增強。正常人在工作記憶時丘腦激活[11]；丘腦背內側核通過丘腦下腳與額葉皮質和前核相聯系，與前額葉皮質間有大量的神經纖維聯系，與行為、記憶和智能相關；尾狀核與背側前額葉皮層存在廣泛功能連接，參與精神心理等認知活動[12]。慢性失眠患者在漢字工作任務提取期出現右丘腦和左尾狀核激活下降，可能與其功能受損有關。漢字任務下左側大腦半球激活明顯[13-14]，枕葉皮質激活與視覺認知分析有關[15]，慢性失眠患者漢字任務提取期右枕葉激活明顯與其代償作用有關。

慢性失眠患者在漢字記憶任務儲存期及提取期均出現了右腦皮層的代償激活，保持期出現了左前額激活下降，提取期出現了皮層下區域激活的下降，提示慢性失眠在漢字記憶處理過程出現了相關腦區的損害和異常激活，這為慢性失眠患者漢字工作記憶損害提供了客觀的理論依據。

目前，失眠的發病率越來越高，有研究認為失眠能增加心腦血管疾病如卒中的發病率，其可能機制是通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，進而導致交感神經興奮性增高，增加焦慮、抑郁的癥狀使血壓、血糖控制欠佳，使腦出血、腦梗死的風險加大[16]。在積極預防卒中常見的危險因素如高血壓、血脂代謝紊亂、高血糖的同時，一些研究也將短時間或長時間睡眠障礙作為缺血性卒中的預測指標[17]。因此，積極探討睡眠異常的機制對于防治卒中等中老年常見疾病也有積極意義。

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【點睛】

本研究通過功能磁共振腦激活區域的改變，進一步認識失眠患者記憶下降發生的可能機制。

2015-2016年部分神經科及精神科相關國際會議