1例急性早幼粒細胞白血病患兒的藥學監(jiān)護

高羽

(四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都 610091)

1例急性早幼粒細胞白血病患兒的藥學監(jiān)護

高羽

(四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都 610091)

目的探討臨床藥師對急性早幼粒細胞性白血病患兒實施藥學監(jiān)護的方法及意義。方法重點關(guān)注急性早幼粒細胞性白血病患兒進行化學藥物治療過程中可能出現(xiàn)的藥品不良反應，輔助醫(yī)生調(diào)整用藥方案，對護理人員進行用藥指導，對患兒及其家屬進行用藥教育。結(jié)果臨床藥師以藥效學、藥代動力學、藥品不良反應、藥物配伍禁忌等作為切入點，對急性早幼粒細胞性白血病患兒的化學治療過程進行藥學監(jiān)護，促進合理用藥，提高用藥的安全性及有效性。結(jié)論臨床藥師通過與醫(yī)護人員的合作，為患兒提供藥學服務，能在急性早幼粒細胞性白血病患兒的化學治療過程中發(fā)揮促進合理用藥的作用。

兒童；急性早幼粒細胞性白血病；藥學監(jiān)護；臨床藥師

急性早幼粒細胞白血病是急性髓性白血病一個特殊亞型，在我國占急性髓細胞白血病的5% ～10%[1]，具有凝血功能異常和異常早幼粒細胞增多(占非紅系30%以上)等分子生物學特征，細胞遺傳學可檢測到患者第15號染色體上的早幼粒細胞白血病基因與第17號染色體上的維甲酸受體α基因融合[2]，臨床表現(xiàn)較兇險，起病與治療過程中易發(fā)生出血和栓塞而引起死亡。由于全反式維甲酸及砷劑的應用，曾嚴重威脅患者生命的急性早幼粒細胞性白血病已成為可治愈的白血病之一，但目前對兒童的臨床經(jīng)驗相對較少，化學治療不良反應所引起的嚴重合并癥仍是治療過程中面臨的巨大挑戰(zhàn)。臨床藥師的工作重心是如何提高早幼粒細胞白血病患兒的化學治療療效，保證患兒合理用藥，減少不良反應，對患兒實施全程藥學監(jiān)護。在此通過對1例兒童急性早幼粒細胞白血病的藥學監(jiān)護實例介紹，探索臨床藥師參與化學藥物治療全過程的方法與意義。

1 病例資料

患兒，男，2歲7個月，因“咳嗽伴發(fā)熱12天，發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常1天”入院，入院體格檢查示精神萎靡，反應欠佳，輕度貧血貌，面色欠紅潤，右側(cè)頸部可捫及1個2 cm×2 cm大小質(zhì)軟淋巴結(jié)，左側(cè)頸部可捫及1個1．5 cm×1．5 cm大小質(zhì)軟淋巴結(jié)，活動度可，無壓痛，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音，心音有力，律齊，未聞及雜音，腹軟，全腹無壓痛，肝脾肋下未及，肢暖，全身皮膚未見皮疹，無瘀斑、瘀點及出血點；院外血常規(guī)示白細胞93．4×109／L，血紅蛋白99 g／L，血小板52×109／L，原始或幼稚細胞48%；流式細胞儀免疫分型，考慮急性早幼粒細胞白血病M3或M5等疾病；入院后完善骨髓檢查示骨髓形態(tài)學考慮急性早幼粒細胞M3型；染色體核型分析，分析20個中期相細胞，其中18個細胞核型存在46，XYt(15；17)(q22；q21)核型異常；急非淋融合基因結(jié)果回報，檢測出PML／RARα(bcrl)融合基因；入院后按全國早幼粒細胞性白血病化療方案進行治療。

2 治療經(jīng)過

患兒無明顯化學治療禁忌，體重10 kg，體表面積0．45 m2，使用的主要藥物為全反式維甲酸片(山東良福制藥有限公司，批號為20130322，規(guī)格為每片10 mg)20 mg／（m2·d），口服至血液學完全緩解，注射用三氧化二砷(北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20080664，規(guī)格為每瓶5 mg)0．16 mg／（m2·d）靜脈滴注至血液學完全緩解，注射用柔紅霉素（海正輝瑞制藥有限公司，批號為121124，規(guī)格為每瓶20 mg）45 mg／（m2·d）靜脈注射，第2，4，6天。緩解后鞏固治療為全反式維甲酸片20 mg／（m2·d），14 d；柔紅霉素45 mg／（m2·d），3 d；注射用阿糖胞苷（國藥一心制藥有限公司，批號為130421，規(guī)格為每瓶0．1 g）150 mg／（m2·d）7 d為1個療程，共2個療程。維持治療為全反式維甲酸20 mg／（m2·d），14 d（第1個月）；三氧化二砷0．16 mg／（m2·d），14 d，間歇14 d后同等劑量再使用14 d，注射用甲氨蝶呤（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號為130621，規(guī)格為每瓶0．1 g）15 mg／m2，每周1次，共4次，完成5個循環(huán)周期。

3 藥學監(jiān)護要點

3．1 化學治療并發(fā)癥

分化綜合征[3]：分化綜合征是急性早幼粒細胞白血病患者經(jīng)全反式維甲酸或三氧化二砷誘導治療過程所引起的一種嚴重威脅生命的并發(fā)癥。通常可表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱、呼吸困難、體重增加、低血壓、腎功能不全，胸部影像學檢查提示間質(zhì)性肺浸潤、胸腔或心包積液，排除肺部感染、肺出血、充血性心力衰竭、敗血癥等可能后，符合其中3項即可診斷。在誘導分化治療的前2周，尤其是初診白細胞＞10×109／L患者出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、呼吸困難時應予警惕，同時監(jiān)測體重變化和胸部影像學檢查，有助于早期診斷。臨床藥師在進行藥學監(jiān)護的過程中應注意患兒身體狀況及相關(guān)指標的變化，向醫(yī)生強調(diào)早期搶先足量進行地塞米松治療的重要性。另外，由于分化綜合征大都出現(xiàn)在誘導分化治療的前4周，期間聯(lián)合化療出現(xiàn)粒細胞缺乏時應慎用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)[3]。即使使用激素后，分化綜合征癥狀得到控制，患兒也可能因并發(fā)顱內(nèi)出血而死亡。臨床藥師對患兒尤其是高白細胞水平患兒，提醒醫(yī)生重視在誘導分化早期加強血小板輸注和積極糾正凝血功能異常。

凝血系統(tǒng)功能異常：患兒由于早幼粒細胞中含有大量促凝物質(zhì)，細胞破壞會使此類物質(zhì)釋放，激活纖溶酶原，引起彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生。為預防血栓形成，輸注低分子右旋糖酐，低分子右旋糖酐除擴容外，還可修復受損內(nèi)皮，減輕血小板黏附和凝集，降低血液黏稠度，解除微血管痙攣，從而起到改善微循環(huán)的作用。低分子右旋糖酐的使用劑量為10 mL／kg，此患兒為100 mL，每日1次。白細胞水平增高不僅能加重彌散性血管內(nèi)凝血，出現(xiàn)致死性出血，還可引起白細胞滯留及小血管栓塞，導致呼吸衰竭及其他器官功能障礙。鑒于白細胞水平增高對患兒可能造成的嚴重后果，臨床藥師應建議對白細胞＞10×109／L的患兒進行降細胞數(shù)的預防性治療，以防栓塞發(fā)生。

3．2 用藥監(jiān)護

砷劑：砷劑的嚴重不良反應為心臟系統(tǒng)不良反應，其次為分化綜合征、肝臟受損、腎臟受損、病毒感染，長期砷劑暴露可導致多種皮膚病變，包括色素沉著、皮膚角化、鱗狀細胞癌及退行性損害。砷劑治療的開始5～10 d常發(fā)生肝功能異常、肝炎伴轉(zhuǎn)氨酶升高，有多達10% 的患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變[4]。心臟的毒性與血藥濃度直接相關(guān)，即濃度越大，受到的損害越明顯[5]。因此，可將傳統(tǒng)常規(guī)方法的短時間（約2 h）內(nèi)完成1日全部三氧化二砷輸注，造成的瞬時血藥濃度峰值及此后1 d內(nèi)長時間的促分化血藥濃度，改為特定較長時間輸注，形成在1 d內(nèi)比較穩(wěn)定的促凋亡濃度[6]。在使用三氧化二砷治療期間，臨床藥師應提醒醫(yī)護人員對患兒進行持續(xù)緩慢靜脈給藥，以提高細胞內(nèi)砷濃度，減少分化，促進凋亡，提高抗白血病的療效，抑制高白細胞血癥的發(fā)生。另外，治療期間的電解質(zhì)平衡紊亂及與能導致QT間期延長的藥物合用，可增加心律失常的幾率。在藥學監(jiān)護過程中，臨床藥師應關(guān)注三氧化二砷可能引起的不良反應，注意治療前后的心電圖變化，如QT間期超過500 ms需中斷砷劑給藥[7]；同時關(guān)注血電解質(zhì)和肌酐等生化指標的變化，及時預防、糾正任何可能的電解質(zhì)異常；避免應用延長 QT間期的藥物，治療期間維持血鉀離子濃度在正常低限以上(即推薦 ＞4 mmol／L)，維持血鎂離子濃度＞18 mg／L。肝臟受損的主要表現(xiàn)是進行性的黃疸加重、廣泛出血、腹腔積液等。腎臟損害主要表現(xiàn)是少尿、無尿、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)紊亂等。臨床藥師在進行藥學監(jiān)護的過程中應注意患兒使用砷劑過程中心臟、肝臟、腎臟方面的變化，建議醫(yī)師積極給予營養(yǎng)心肌、保護肝臟的治療，在發(fā)生異常時，及時停藥并治療。砷劑不良反應多有可逆性[8]，但目前此患兒并未行血、尿、頭發(fā)和指甲中砷劑含量測定，有發(fā)生蓄積中毒的可能。臨床藥師應密切關(guān)注患兒在使用砷劑期間各項體征及生理生化指標的變化，積極防止蓄積中毒的發(fā)生。

柔紅霉素：蒽環(huán)類藥物的慢性和遲發(fā)性毒性中，心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)，且在心臟毒性方面無絕對的安全劑量，可能是存在個體差異及患者體內(nèi)代謝蒽環(huán)類藥物相關(guān)基因差異性導致其對患者易感性不同。柔紅霉素最嚴重的不良反應是心臟毒性，主要臨床表現(xiàn)可為胸悶、心悸、呼吸困難、心電圖異常及心肌酶譜的變化。其心臟毒性通常呈現(xiàn)進展性和不可逆性，且有累積性，嚴重時可能危及患者的生命，因此早期檢測和預防十分重要。由于對于癌癥化學治療患者的心臟毒性的防治常為臨床腫瘤醫(yī)師所忽視，因此臨床藥師有必要更多關(guān)注蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。多普勒超聲心動圖檢查心臟舒張功能對于早期檢測心臟毒性是一個敏感方法，肌鈣蛋白特異性也較高，能監(jiān)測早期蒽環(huán)類致心臟毒性。臨床藥師在此患兒使用柔紅霉素的過程中，通過超聲心動圖、肌鈣蛋白、心電圖、心肌酶譜、B型腦利鈉肽等，監(jiān)測其對心臟的毒性[9]，并向醫(yī)師建議選擇右丙亞胺保護心臟。

阿糖胞苷：阿糖胞苷是細胞周期特異性抗腫瘤藥物，不良反應有惡心、嘔吐，除了與護士溝通記錄嘔吐的次數(shù)、量和頻次，幫助患兒合理安排飲食外[10]，還可用昂丹司瓊預防。臨床藥師建議，如患兒經(jīng)濟條件允許可選擇托烷司瓊，完全控制率優(yōu)于昂丹司瓊，且不良反應少而輕。應用阿糖胞苷還有可能產(chǎn)生口腔炎和口腔潰瘍，一般數(shù)日后可自行緩解。阿糖胞苷有可能產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性，常規(guī)劑量不多見，但也應注意，主要表現(xiàn)為小腦功能紊亂，如眼球震顫和共濟失調(diào)，以及大腦癥狀，如頭痛、嗜睡、淡漠和注意力不集中等。及時診斷是防止嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的關(guān)鍵，一般停藥及激素治療后癥狀均消失。應用阿糖胞苷可出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制，如果抑制嚴重，白細胞低于1．0×109／L時可酌情給予粒細胞集落刺激因子，但須慎用。同時，應注意可能引發(fā)的嚴重感染。對于肝臟毒性，可給予適當?shù)谋Ｗo肝臟的藥物。藥物熱是阿糖胞苷較常見的不良反應，大多出現(xiàn)在用藥后24 h內(nèi)，有可能同時伴發(fā)皮疹，臨床藥師建議可常規(guī)應用抗過敏藥物。

3．3 護理工作的藥學監(jiān)護

滴注速度及藥物配制：柔紅霉素在靜脈滴注時，用250 mL的0．9%氯化鈉注射液溶解后在1 h內(nèi)滴注完畢，臨床藥師提醒護理人員注意滴速。稀釋后的柔紅霉素應在8 h內(nèi)應用，存放時間超過8 h的稀釋液，不能用于此患兒。

輔助用藥滴速及用藥順序：右丙亞胺不能在乳酸鈉溶液稀釋前輸注，否則可能會在注射部位出現(xiàn)血栓性靜脈炎，臨床藥師指導護理人員右丙亞胺的配制方法及用藥順序，即右丙亞胺用專用溶劑乳酸鈉配置后，再用0．9%氯化鈉注射液稀釋至200 mL，快速靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，滴完后立刻給予蒽環(huán)類藥物，以此充分實現(xiàn)右丙亞胺的心臟保護潛能。

藥物存儲：柔紅霉素應遮光、在20℃以下儲存。臨床藥師提醒護理人員注意長春新堿在靜脈注射時應避免日光直接照射。臨床藥師指導護理人員避光保存右丙亞胺，且其凍干藥物不得在25℃以上儲存，復溶藥物應立即使用，如不能立即使用，在2～8℃下儲存不能超過6 h[11]，否則藥物的有效性無法保證。

對血管損害藥物的監(jiān)護：柔紅霉素在靜脈滴注時漏出血管外會導致局部組織壞死，臨床藥師應提醒護理人員，注射時如藥液漏至血管外，應立即停止注射，并以氯化鈉注射液稀釋局部或以1%普魯卡因注射液局部封閉，冷敷。

3．4 用藥教育

臨床藥師與患兒家屬溝通：在化學治療期間，患兒可能會有厭食、惡心、嘔吐和腹脹，為改善癥狀，可讓患兒少食多餐、進食高蛋白、低脂肪、易消化食物。同時，化學治療中預防感染亦是防止并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血的重要環(huán)節(jié)，對于患兒的食物、衣物包括患兒所接觸的人員、物品等應保持干凈、整潔，盡量減少可能的感染因素。

4 結(jié)語

隨著現(xiàn)代醫(yī)學科技的進步，急性早幼粒細胞性白血病這種曾嚴重危害患者生命的白血病亞型已成為可基本治愈的惡性血液病，在重視生存率的同時也需要注重改善患兒生活質(zhì)量。臨床藥師不僅應對患兒的化學治療藥物進行藥學監(jiān)護，還應對輔助用藥及患兒可能出現(xiàn)的并發(fā)癥進行預防，保證患兒用藥安全。臨床藥師還應與護士進行溝通，對有特殊儲存要求的藥品進行藥學監(jiān)護，避免可能出現(xiàn)的用藥不良事件的發(fā)生，對于給藥順序及滴速等進行藥學監(jiān)護，盡可能達到最好的療效。在對患兒進行用藥教育方面，對患兒在使用藥品過程中可能出現(xiàn)的不良反應及注意事項進行宣傳，提高患兒用藥依從性，減少不良反應的發(fā)生。臨床藥師利用自己的專業(yè)知識，與醫(yī)師、護士、患者相互協(xié)作，共同參與到藥物的合理使用中，保障患兒安全、合理用藥。

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Pharmaceutical Care to 1 Case of Child Acute Promyelocytic Leukemia

Gao Yu
(Chengdu Women′s and Children′s Central Hospital,Chengdu,Sichuan,China 600091)

Objective To investigate the approach and significance of clinical pharmacist applying pharmaceutical care to child patient with acute promyelocytic leukemia．Methods Paid attention to the adverse reactions of chemotherapy drugs occurred during the process of chemotherapy,adjusted medical project with doctor,guide medication for nursing staff,applied medication education to the patient or his family．Results The clinical pharmacists applied pharmaceutical care to the child with acute promyelocytic leukemia during the process of chemotherapy form the aspect of pharmacodynamics,pharmacokinetics,pharmaceutical incompatibility,promoted the rational administration,improved the safety and efficiency of drug utilization．Conclusion The clinical pharmacists provide pharmaceutical care to the patient through cooperate with medical staff,and play an active role in the process of chemotherapy of children with acute promyelotic leukemia．

children;child acute promyelotic leukemia;pharmaceutical care;clinical pharmacists

R952；R969.3

A

1006-4931(2015)21-0160-03

高羽（1985-），女，碩士研究生，藥師，主要從事兒童血液與腫瘤臨床藥學工作，(電話)028-61336705（電子信箱）manqi777＠sohu．com。

2015-02-05；

2015-07-02)