血清RBP4水平與冠心病相關性的研究進展

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血清RBP4水平與冠心病相關性的研究進展

任雪嬌1,印璞2,于庭1*

(1.吉林大學第二醫(yī)院 檢驗科，吉林 長春130041;2.吉林省臨床檢驗中心)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)，簡稱冠心病，是因冠狀動脈狹窄所致的心肌缺血而引起的，也稱缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)。冠狀動脈粥樣硬化是冠心病最常見的原因，也是對人類健康構成最大威脅的疾病之一，其確切的病理機制還未完全知曉。對冠心病相關危險因素的檢測和控制是其防治的關鍵。

目前臨床上仍然缺乏操作簡單、能夠準確篩查高危患者的手段或方法。冠狀動脈造影作為診斷冠心病的金標準，雖然可以顯示冠脈狹窄的部位、范圍以及程度，但在冠心病的診斷方面存在一些不足：費用較高，具有一定的風險，創(chuàng)傷性操作且不可以重復多次操作。最新研究表明：血清視黃醇結合蛋白4(retinol-binding protein 4，RBP4)是一個新的代謝綜合征血清標志物，RBP4表達及活性增加可促進IR發(fā)生，誘發(fā)急性冠脈綜合征(acute，coronarysyndrome，ACS)。高血壓、高血脂是公認的冠心病危險因素，但有一半的人在第一次發(fā)病時血壓血脂并不高[1]，目前對誘導冠心病的危險因素、冠心病發(fā)生發(fā)展的病理及病理生理學之間存在的確切關系的認識仍然很不清楚。文獻研究發(fā)現(xiàn)，大部分患病個體都有一個或多個危險因素[2]。本文旨在探討血清RBP4水平與冠心病的關系，從而對冠心病危險分級尋求新的生化指標，為高危患者的早期診斷提供依據(jù)。

1視黃醇結合蛋白(RBP4)的基因組成、生理及病理作用

視黃醇結合蛋白4(RBP4)屬于一種新的脂肪因子，是由美國哈佛大學醫(yī)學院Beth2Israel Deaconess醫(yī)學中心Yang等采用基因芯片技術發(fā)現(xiàn)的，其主要作用是參與胰島素抵抗的發(fā)生。這一結果于2005年7月21日發(fā)表在Nature雜志上之后[3]，激起了人們的巨大興趣；人RBP4 的基因位于染色體10q23-24區(qū)，由6個外顯子和5個內含子組成，分子量約為10kb，為單拷貝基因。RBP4的發(fā)現(xiàn)不僅使得肥胖、炎癥、代謝綜合征、IR及的脂肪細胞因子的研究日益受到關注，而且對腎病的早期診斷具有重要意義[4]。

視黃醇結合蛋白 4(RBP4)主要參與結合、轉運維生素A，是體內一種重要的轉運蛋白；其主要生理功能是維持視黃醇的穩(wěn)定及溶解的平衡，阻礙視黃醇的特異性氧化，減少毒性作用，調節(jié)并維持血液中視黃醇濃度。RBP4的代謝異常會引起維生素A的合成、轉運、代謝及分布的異常，并會引發(fā)多種相應的疾病，進而影響上皮組織、骨組織的生長、分化，胚胎的成長發(fā)育[5]。RBP4在胰島α細胞中也有表達，它對胰島β細胞是否具有旁分泌作用，尚不清楚[6]。此外，RBP4 在腎臟的合成有利于視黃醇的再循環(huán)利用。各組織分泌的RBP4還可自由通過腎小球，重吸收率相當高，但其在腎臟中在作用機制尚不清楚。大量文獻研究證明糖尿病腎病患者早期就出現(xiàn)腎功能的損害，尿RBP水平可作為糖尿病腎病早期診斷是一個較敏感的指標[7]。而在慢性腎功能衰竭(CRF)患者血中RBP濃度明顯升高，其發(fā)生機制目前尚不清楚。Yagmur等[8]檢測99個健康人和111個慢性肝臟疾病(CLD)患者的血清RBP4水平，對比其結果發(fā)現(xiàn)：合并肝硬化的 CLD 患者血清RBP4水平遠遠低于健康人，而無肝硬化的CLD 患者血清RBP4和健康人無差異。其結果表明血清RBP4水平與肝臟脂肪沉積有關，可能還是由胰島素抵抗所介導的，當脂質沉積過重影響肝細胞功能時會導致血清RBP4顯著下降。RBP4與代謝綜合征各組分，如血壓、血脂、腰臀比等密切相關[9-12]。由于RBP4與TG有關，且在許多組織內有表達，有些研究者探討了血清RBP4水平與外周組織脂質沉積的關系。這些研究均表明血清RBP4 與四肢脂質沉積無關，而可能與肝臟或腹部脂肪內脂質含量有關[13]，與大血管病變密切相關[14]。

2視黃醇結合蛋白(RBP4)與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

體內血糖與血脂代謝紊亂促進了冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生和發(fā)展。約2/3的西方國家冠心病患者都合并糖代謝異常或糖尿病，2001年美國膽固醇教育計劃成人組第三次指南(AduItTreatmentPanelⅢ，ATPⅢ)明確指出：糖尿病是冠心病等的高危因素，嚴重危害到心血管系統(tǒng)[15]。我國研究表明：約3/4的冠心病住院患者合并糖代謝紊亂[16]，因此維持血糖代謝平衡對減少冠心病發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。

近來國內外研究表明RBP4能夠促進動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生和發(fā)展。劉更夫[17]等研究表明，血清 RBP4水平與AS的危險因素高甘油三酯(TG)、高頸動脈內中膜厚度(IMT)獨立相關，提示RBP4可能在AS的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。蔣伏松等[18]研究表明，IMT與RBP4呈明顯相關.RBP4與維生素A結合，在肝臟形成RBP4-VitA復合體后，通過血液運輸分布到靶組織，最后經(jīng)腎小球過濾通過尿液形式排出體外。而同濟醫(yī)院李健等[19]通過觀察老年人尿視黃醇結合蛋白(URBP)增高與心血管疾病危險性的關系發(fā)現(xiàn)，URBP是老年人心血管系統(tǒng)疾病獨立的危險因素和干預因子。 而目前“三高”(高血糖、高血壓、高血脂)是已證實的冠心病高危因素，RBP4在上述危險因素的過程中起重要作用。除此之外RBP4也參與炎癥發(fā)生與發(fā)展，而后者是AS發(fā)生的重要機制。綜上所述，RBP4參與冠心病的發(fā)生發(fā)展的整個過程。

李非等[20]，對冠心病的患者30例，冠心病合并高胰島素血癥患者29例，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿RBP4水平，結果表明冠心病患者血漿RBP4水平不高，合并高胰島素的冠心病患者血漿RBP4水平顯著升高，且血漿RBP4與BMI、血脂、UA等心血管危險因素相關。謝芳藝等[21]，檢測140例患者血漿RBP4水平，并對冠心病患者出院后完成1年隨訪，結果證實RBP4水平升高與冠心病及1年預后相關，基線RBP4水平升高者1年主要不良心臟事件風險增加，冠心病患者循環(huán)RBP4水平顯著升高。柳光棟等[22]對典型急性冠狀動脈綜合癥(ACS)癥狀入院并經(jīng)冠狀動脈造影證實的冠心病患者136例作為實驗組，研究表明RBP4是ACS的預測因子和危險因素，更是ACS高危患者的預測因子。本研究中各組患者年齡、性別均無統(tǒng)計學差異，因此患者的血清水平差異排除了年齡、性別因素的影響，從而更加提示血清RBP4水平不僅與冠心病的發(fā)生密切相關，也是高危急性冠脈綜合征患者的獨立預測因子。王魁風等[23]測定64例冠心病患者血清RBP4水平，發(fā)現(xiàn)患病者RBP4水平高于對照組，臨床檢測RBP4水平為冠心病危險分層、早期診斷及早期治療提供依據(jù)，但不能反映冠狀動脈狹窄程度及范圍。

目前，國內外對RBP4與冠心病預后關系的研究甚少，結論并不完全一致[24,25],RBP4對心血管疾病發(fā)生發(fā)展的具體作用機制，尤其是RBP4基因突變在轉錄和翻譯水平的作用機制需要進一步研究。RBP4途徑很可能成為防治冠心病的新思路。

3總結與展望

綜上，動態(tài)監(jiān)測血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)，可能作為一種新的冠心病早期診斷、治療、預后和預防的定期篩選及監(jiān)測指標。血清RBP4濃度的檢測，對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的早期診斷、危險分層及早期治療具有極其重要的意義；尤其具有高危因素的冠心病患者，在其未發(fā)生心肌梗死之前甚至未發(fā)生冠心病之前就能早期篩查出來，并采取早期干預措施如戒煙戒酒，減輕體重、體育鍛煉、攝入多不飽和脂肪酸，同時進行穩(wěn)定斑塊和/或抗血小板、抗血栓等治療，對阻止冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)展、減少心血管事件的發(fā)生及改善患者預后具有重要意義。因此，定期檢測血清RBP4水平，動態(tài)監(jiān)測其變化，為及時疾病的早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷及早期治療提供依據(jù)。

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(收稿日期：2014-09-09)

文章編號：1007-4287(2015)05-0869-03

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