1例神經病理性疼痛的臨床分析并藥學監護

薛鴻林，林潤華，林雪玉

（中國人民解放軍第175醫院·廈門大學附屬東南醫院，福建 漳州 363000）

1例神經病理性疼痛的臨床分析并藥學監護

薛鴻林，林潤華，林雪玉

（中國人民解放軍第175醫院·廈門大學附屬東南醫院，福建 漳州 363000）

目的 探討神經病理性疼痛的病因、診斷、治療及藥學監護。方法 分析1例多因素導致神經病理性疼痛的病因、診斷、治療及藥學監護經過，并結合文獻對病因、治療藥物選擇及藥學監護內容進行分析。結果 該患者雙下肢疼痛明確診斷為神經病理性疼痛，且以糖尿病周圍神經病變類型為主，可能伴有化學治療所致多發性神經病變類型，給予加巴噴丁為基礎的聯合止痛治療，取得了較好的止痛療效。結論 神經病理性疼痛診斷較復雜，重點在于明確病因，給予對因治療和選用循證醫學證據較充足的止痛藥對癥治療。

神經病理性疼痛；病因；診斷；治療；藥學監護

神經病理性疼痛系指由周圍和（或）中樞神經系統原發性和（或）繼發性損害、功能障礙或短暫性紊亂引起的疼痛[1]。化學治療（簡稱化療）所致多發性神經病變和痛性糖尿病神經病變均屬于周圍性神經病理性疼痛。16%的糖尿病患者存在痛性糖尿病神經病變，其中12.5%的患者未能確診，且有39%的患者未合理治療[2]。因此，對于該類疼痛的診斷和治療，特別是藥物治療應引起重視。本研究中通過全程監護1例伴發神經病理性疼痛藥物治療的患者，并結合相關指南和文獻，分析探討神經病理性疼痛的病因、診斷、治療及藥學監護。現報道如下。

1 病例資料

患者，男，49歲，已婚，因“確診直腸癌肝轉移9月余，化療7周期”曾于2013年 2月 24日入院。3月無明顯誘因出現消瘦。5月17日因既往糖尿病入院治療，期間確診直腸癌肝多發轉移。2013年5月24日開始行XELOX方案（奧沙利鉑針200 mg，靜脈滴注，第1天；口服卡培他濱片1.5 g，每日2次，第1至14天；21 d為1個周期）化療。8月8日行第4周期化療后訴雙手、雙下肢踝關節出現麻木、疼痛，溫水浸泡后可稍緩解，遇冷加重，影響夜間睡眠，疼痛強度（NRS）評分5分，考慮為奧沙利鉑致Ⅳ度神經毒性反應，予甲鈷胺注射液、維生素B6注射液對癥治療未見明顯改善，予布洛芬緩釋膠囊止痛效果不佳，改成鹽酸曲馬多緩釋片后明顯好轉但易復發。于9月2日和10月15日改行伊立替康聯合卡培他濱方案（伊立替康300 mg，靜脈滴注，第1天；口服卡培他濱1.5 g，每日2次，第1至14天；21 d為1個周期）化療2個周期。期間雙下肢疼痛仍較重，經口服鹽酸曲馬多緩釋片0.2 g、每12 h 1次，甲鈷胺注射液500 μg靜脈滴注、每日1次治療后略有改善。考慮伴發卡培他濱致手足綜合征，11月21日再次改為伊立替康聯合替吉奧方案1個周期。化療間歇期因雙下肢及雙足疼痛、雙手指麻木癥狀加重且累及右膝關節，疼痛呈持續游走性、刀割樣。12月17日我院疼痛科就診，給予口服鹽酸羥考酮緩釋片(40 mg，每12 h 1次)、馬來酸氟吡汀膠囊(0.1 g，每日3次)、尼美舒利分散片(0.2 g，每日2次)以及甲鈷胺注射液(500 μg靜脈滴注，每日1次)治療后疼痛明顯緩解出院。出院后自行停止化療2月余，期間雙下肢和右膝關節疼痛反復發作，影響夜間睡眠，間斷服用曲馬多緩釋片，疼痛僅稍微緩解。今為進一步診治入院。

既往史：10余年前在外院診斷為2型糖尿病，口服二甲雙胍片(0.5 g，每日2次)和另1種降糖藥（具體不詳），療程各約1周，血糖控制較差，后改成口服瑞格列奈片(2 mg，每日2 g，每日2次)后血糖下降至正常，但因未規律服用和監測，血糖控制不佳。

體格檢查：雙手、雙足未見腫脹、紅斑、脫屑、潰瘍、水泡。脊柱生理彎曲正常，各個椎體叩擊痛、各椎旁壓痛、直腿抬高試驗均為陰性，“4”字試驗可疑。

輔助檢查：2013年8月30日腹部CT示直腸占位性病變，考慮直腸癌伴盆腔淋巴結轉移。12月17日行腰椎CT示L5～S1椎間盤輕度脫出，腰椎骨質增生；行雙下肢肌電圖示雙腓淺神經、腓腸神經感覺神經傳導速度未引出電位，雙下肢運動神經傳導速度未見異常。2014年3月3日行骨ECT掃描未見異常。

初步診斷：直腸癌Ⅳ期；肝多發轉移瘤；2型糖尿病。

治療經過：入院時訴雙下肢及雙足感覺遲鈍、疼痛明顯，呈脹痛樣，以夜間疼痛明顯，影響睡眠，站立時雙足底感覺異常，疼痛時用雙手按摩可減輕。查隨機血糖示血糖11.69 mmol/L，糖化血紅蛋白10.3%。考慮可能伴有卡培他濱化療致手足綜合征，給予鹽酸曲馬多緩釋片(0.2 g口服，每12 h 1次)、甲鈷胺片(0.5 mg，口服，每日9次)。治療3 d后訴疼痛輕微緩解，但夜間疼痛仍明顯，影響睡眠。藥師建議加用大劑量維生素B6（300 mg/d）、維生素E、塞來昔布聯合治療，醫師未采納。于2014年2月27日改行雷替曲塞聯合伊立替康方案化療，化療后患者疼痛仍明顯，期間藥師分析患者可能伴有糖尿病周圍神經病變，建議加用α-硫辛酸和加巴噴丁膠囊治療，與醫師溝通后未得到采納。3月2日經疼痛科會診后給予改成氟比洛芬酯注射液(50 mg靜脈滴注，早晨臨時給藥1次)和加巴噴丁膠囊(0.3 g，夜間口服)治療1次后，訴夜間雙下肢疼痛明顯好轉，轉為輕度搏動性脹痛，以雙足內側為主，能安穩入睡，NRS評分1分。在化療結束和疼痛得到控制后出院。

2 分析

2.1 相關病因分析

與化療相關的多發性神經病變：患者行XELOX方案化療4個周期后最初出現神經痛，當時奧沙利鉑的累積劑量為485 mg/m2，當累積劑量大于200 mg/m2就容易誘發神經毒性[3]。而當時患者疼痛表現為四肢麻痛，遇冷加重，保溫后緩解，這些特點均與奧沙利鉑致神經毒性相關，故當時的疼痛應考慮奧沙利鉑引起。但奧沙利鉑致神經毒性停藥后一般會逐漸恢復，其中位恢復期為15周[4]。結合患者的目前疼痛性質也已發生改變（如不再受冷熱影響且疼痛未見緩解），考慮到患者使用奧沙利鉑累積劑量較小，且停藥時間較長（末次給藥至今已5月余），停藥后神經疼痛未見緩解，故認為患者疼痛與奧沙利鉑致神經毒性相關性小。但由于僅40%患者停用奧沙利鉑 6～8個月神經毒性能完全恢復[4]，故藥師分析尚不能完全排除。卡培他濱可引起常見的手足綜合征，最初出現的峰值時間是第2個治療周期，且停藥后癥狀會逐漸緩解[5]。其臨床表現起初為輕微的皮膚改變或皮炎伴感覺異常（如麻木感、針刺感、燒灼感），但不影響日常生活，隨后出現皮膚改變伴疼痛，輕度影響日常生活，最后出現潰瘍性皮炎或皮膚改變伴劇烈疼痛，嚴重影響日常生活，且有明顯組織破壞（如脫屑、水泡、出血、水腫）[6]。該患者已行卡培他濱化療6個周期，但一直未出現皮膚相關改變，且已停用卡培他濱4月余，而疼痛癥狀未減輕反而加重。故藥師認為患者疼痛與卡培他濱致手足綜合征相關性較小，但考慮卡培他濱導致的累積神經毒性存在時間較長，故也不能完全排除。可見，該患者疼痛可能與化療所致多發性神經病變引起的神經病理性疼痛相關。

糖尿病神經病變：該患者糖尿病病史10余年且長期血糖控制不佳，而長期高血糖將導致一系列代謝紊亂，干擾神經組織的能量代謝，使其結構和功能發生變化，導致神經病變[7]。患2型糖尿病10年者發生周圍神經病變的發病概率達60%[8]。另外，患者目前表現為雙下肢、雙足對稱性麻木、疼痛，且有壓力覺異常，這些均與指南中關于糖尿病神經病變的診斷相符[9]。而患者最初表現為雙足對稱性疼痛，然后向上發展至雙下肢，且以夜間加重為特點，并嚴重影響睡眠，這些特點也與痛性糖尿病神經病變的臨床表現相吻合[10]。但指南同時指出，對于糖尿病神經病變的診斷，尚需排除化療藥物引起的神經毒性反應。目前患者雖暫停化療2月余，但殘存的細胞毒性反應仍不能完全排除，故目前患者疼痛與糖尿病神經病變致神經病理性疼痛明顯相關，但不能確診。

止痛藥物的療效：整個止痛治療過程中，甲鈷胺注射液、維生素B6注射液、布洛芬緩釋膠囊等單藥的療效較差，曲馬多緩釋片雖有一定的療效，但未能完全控制，給予鹽酸羥考酮緩釋片、馬來酸氟吡汀膠囊、尼美舒利分散片以及甲鈷胺注射液聯合治療后疼痛可控制，但夜間疼痛易復發，最后改成加巴噴丁膠囊聯合氟比洛芬酯治療后夜間疼痛明顯減輕。說明單純的營養神經或非甾體類藥物止痛治療對該患者無效，弱阿片類和強阿片類止痛藥僅有一定效果，因氟比洛芬酯僅于早晨給藥1次，考慮其半衰期僅5.8 h，夜間鎮痛作用微弱，分析認為抗癲癇類藥物對患者鎮痛效果明顯。上述藥物的止痛療效差別與《神經病理性疼痛診治專家共識》推薦的治療藥物證據級別相符合，如推薦加巴噴丁作為痛性多發性周圍神經病變的一線治療藥物，而曲馬多及阿片類僅作為二線治療藥物，尚未推薦甲鈷胺注射液、維生素B6注射液、非甾體類鎮痛藥止痛治療[11]。故根據患者所選用的止痛藥物和疼痛控制的相關性，也可明確診斷為患者伴發神經病理性疼痛。

其他：根據患者CT及骨ECT檢查結果，目前暫未發現腫瘤較大壓迫組織或神經，以及出現骨轉移情況，故目前可排除因腫瘤壓迫或神經浸潤引起的神經病理性疼痛。根據患者腰椎CT檢查提示L5～S1椎間盤輕度突出，以及直腿抬高試驗等體格檢查陰性結果，目前也可排除因腰椎間盤突出所致。可見，該患者雙下肢疼痛可明確診斷為神經病理性疼痛，且以糖尿病周圍神經病變類型為主，可能伴有化療所致多發性神經病變類型。

2.2 藥物治療建議及用藥教育

化療所致多發性神經病變：對于奧沙利鉑所致神經毒性，如果Ⅲ度以上，NCCN治療指南建議停藥；另外，可考慮選用還原型谷胱甘肽、單唾液四己糖神經節苷酯等循證醫學證據較充足的藥物治療[12]。對于卡培他濱所致手足綜合征，如果屬2度或3度反應，應首選中斷卡培他濱治療，如果既往出現過3度及以上反應者，再次使用卡培他濱應降低劑量，同時可考慮給予維生素B6、維生素E、止汗劑、塞來昔布等對癥治療[13]。

糖尿病周圍神經病變：以痛性糖尿病神經病變為主，根據美國《痛性糖尿病神經病變的治療指南》[2]，按下列建議選擇止痛藥物治療。對于抗驚厥類藥物，建議首選普瑞巴林（A級證據），次選加巴噴丁（B級證據），最后選托吡酯（U級證據），不推薦奧卡西平、拉莫三嗪、拉科酰胺（均為B級證據）。丙戊酸鈉（B級證據）雖有效，但因具有潛在的增加體重和惡化血糖控制的不良反應，應慎用。對于抗抑郁類藥，建議首選阿米替林、文拉法辛和度洛西汀（均為 B級證據），文拉法辛聯合加巴噴丁可能取得更好的療效（C級證據）；次選地昔帕明、丙米嗪、氟西汀（均為U級證據）。對于阿片類藥物，建議選用右美沙芬、硫酸嗎啡、曲馬多和氧可酮（均為B級證據）。其他治療藥物的選擇，可考慮首選辣椒辣素和硝酸異山梨酯噴霧劑（均為B級證據），次選利多卡因貼片（C級證據），最后選用維生素和α-硫辛酸（均為U級證據）；不推薦選用可樂定、己酮可可堿和美西律（均為B級證據）。

用藥教育：神經病變性疼痛是由多病因引起，如化療和糖尿病等，關鍵在于治療原發病。因此，暫停或更換可疑藥物及控制血糖是關鍵，應按時長期服用降糖藥并監測血糖，控制血糖在正常范圍內。止痛藥的使用應保持按時服用，而不能按需服用，以保證止痛的連續性，保持止痛藥的鎮痛療效。

3 結語

神經病理性疼痛的診斷較復雜，主要通過患者的相關危險因素、癥狀、體征、輔助檢查，以及通過鑒別診斷、診斷性治療等方法來確診。導致雙下肢疼痛的病因呈動態變化，若采用靜態思維處理問題，往往達不到治療效果，反而貽誤病情，增加患者痛苦。對于多病因可能導致的神經病理性疼痛，藥師應結合指南，及時建議醫師選用循證醫學證據較充足的藥物并采用聯合方案治療，發揮藥師在治療團隊中的作用，使患者獲得良好的服務，減輕疼痛。

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薛鴻林(1982-)，男，大學本科，主管藥師，研究方向為抗腫瘤藥物專業臨床藥學，（電子信箱）asctx472＠126.com。

2014-09-10)

R969.3；R952

A

1006-4931(2015)13-0059-02