哌拉西林他唑巴坦鈉致藥物熱30例臨床分析

謝 穎 ，趙 宏 ，龍恩武

（1．四川省第四人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，四川 成都 610016； 2．中國(guó)人民解放軍海軍機(jī)關(guān)門(mén)診部，北京 100841；3．四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610072）

哌拉西林與他唑巴坦制成復(fù)方制劑（哌拉西林他唑巴坦鈉） 可使耐藥菌恢復(fù)原有敏感性，并拓展藥物抗菌譜，對(duì)一些革蘭陽(yáng)性菌也有效，使其在醫(yī)療機(jī)構(gòu)尤其是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療敏感菌所致下呼吸道、腹腔、婦科、泌尿感染等方面得到了廣泛應(yīng)用，也成為許多中、重度細(xì)菌感染性疾病治療指南的推薦方案之一[1－2]。但在致藥物熱的β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物中，有1／3～1／2由哌拉西林及其復(fù)合制劑引起，最常見(jiàn)的就是哌拉西林他唑巴坦[3]。患者一旦出現(xiàn)藥物熱，若臨床對(duì)此重視不夠，則易誤判為感染控制不佳而換藥或聯(lián)合用藥（如氟喹諾酮類(lèi)、氨基苷類(lèi)等），甚至升級(jí)使用更廣譜抗菌藥物（如碳青霉烯類(lèi)、替加環(huán)素等），非但對(duì)治療無(wú)益，反而更易滋生耐藥菌。為提升臨床對(duì)哌拉西林他唑巴坦鈉致藥物熱的重視程度及辨別能力，本研究中對(duì)3家醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床藥學(xué)科收集的30例由哌拉西林他唑巴坦鈉致藥物熱患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行相關(guān)分析，希望能為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1 藥品資料

本研究為回顧性研究，涉及致“藥物熱”的哌拉西林他唑巴坦鈉，包括：國(guó)產(chǎn)哌拉西林他唑巴坦鈉，石家莊藥業(yè)有限公司，規(guī)格為每瓶 2．25 g，批號(hào)為 037130106和 037130953；上海新亞制藥有限公司，規(guī)格為每瓶2．25 g，批號(hào)為140603；齊魯天和惠世制藥有限公司，規(guī)格為每瓶 1．125 g，批號(hào)為 1409092231C；進(jìn)口哌拉西林他唑巴坦鈉，商品名特治星，惠氏制藥有限公司，規(guī)格為每瓶 4．5 g，批號(hào)為 J72909。

1．2 臨床資料

選擇四川省第四人民醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院及中國(guó)人民解放軍海軍機(jī)關(guān)醫(yī)院臨床藥學(xué)科收集的2013年9月至2014年9月的住院患者30例，且已明確為哌拉西林他唑巴坦鈉所致藥物熱。其中男 17例（56.67%），女 13例（43.33%）；年齡 5～83歲，平均（47±22）歲，60歲以上 8 例（26．67%），40 ～60 歲 13 例（43．33%），18～40 歲 5例（16．67% ），18 歲以下 4 例（13．33% ）；原發(fā)病為外科感染16例，肺部感染11例，糖尿病足感染2例，感染性心內(nèi)膜炎1例；單用哌拉西林他唑巴坦鈉28例，聯(lián)合左氧氟沙星治療1例，奧硝唑治療1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：使用哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染，出現(xiàn)持續(xù)高熱（體溫≥38℃）。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱，體溫 38℃或僅為一過(guò)性(體溫38℃)；發(fā)熱不在使用該藥期間出現(xiàn)；發(fā)熱前3 d內(nèi)有過(guò)手術(shù)、介入、插管等操作；繼續(xù)使用該藥體溫逐漸下降；停用該藥后發(fā)熱癥狀改善不明顯；同時(shí)停用該藥及聯(lián)合用藥體溫下降，且不能排除由所聯(lián)用藥物引起；原病情進(jìn)展加重或存在新的能引起發(fā)熱的病因。

1．3 方法

整理、記錄患者使用哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染所致藥物熱的用藥情況、藥物熱臨床表現(xiàn)及處理方式，包括患者性別、年齡、發(fā)熱程度、伴隨癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、所用藥物及溶劑來(lái)源、累積天數(shù)、單位累積量、有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及發(fā)熱后臨床的處理。對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2．1 用藥情況

30例患者中，僅1例服用進(jìn)口制劑，其余29例均為國(guó)產(chǎn)制劑；均使用0．9%氯化鈉注射液作溶劑，并根據(jù)患者基本情況選擇合理的給藥劑量及頻次，靜脈輸注時(shí)間控制在30 min～1 h。有3例由于需要絕對(duì)臥床，故體重未測(cè)，有1例存在藥物熱既往史，使用第2劑即出現(xiàn)藥物熱反應(yīng)，故未計(jì)算其單位累積用量。其余26例中，以哌拉西林滴注量計(jì)算，單位累積量 ＜1．3 g／kg 2例（7．69% ）， 1．3 ～2．7 g／kg 22 例 （84．62% ），＞ 2．7 g／kg 2 例（7．69% ）。

2．2 患者發(fā)熱情況

發(fā)熱累積天數(shù)及發(fā)熱程度：30例患者中，藥物致熱的累積天數(shù) 為 3～20 d， 平 均 （11．3±4．0）d。 用 藥 后 發(fā) 熱 1～6 d 3 例（10．00% ），7 ～14 d 22 例（73．33% ）， ＞14 d 5 例（16．67% ）。其中1例患者存在該藥藥物熱既往史，本次住院用藥第2劑時(shí)出現(xiàn)。由于多數(shù)患者發(fā)熱后立即使用藥物退熱（包括非甾體類(lèi)抗炎藥及激素類(lèi)），無(wú)法判斷熱型，而少數(shù)未使用退熱藥的患者熱型并不規(guī)則，難以分類(lèi)。這些患者發(fā)熱時(shí)體溫 38．2～40．5℃，絕大多數(shù)患者（28 例，93．33% ）體溫≥38．5 ℃ 。

相關(guān)臨床表現(xiàn)：30例患者中，發(fā)熱都集中在下午和（或）夜間，且有22例（73．33%）在滴注過(guò)程中即發(fā)熱。患者發(fā)熱時(shí)伴有畏寒寒戰(zhàn) 9 例（30．00% ）、全身乏力 3 例（10．00% ）、皮疹 2 例（6．67% ）、胸悶 1 例（3．33% ），其中有 6 例（20．00% ）同時(shí)伴有兩種癥狀；19例（63．33%）患者發(fā)熱時(shí)無(wú)明顯其他不適。

2．3 臨床處理

30例患者中，有25例（83．33%）使用2次以上藥物退熱，效果均不佳，仍反復(fù)發(fā)熱；僅 5例（16．67%）發(fā)熱時(shí)未使用藥物退熱。除1例存在既往史的患者在出現(xiàn)藥物熱后立即停用哌拉西林他唑巴坦鈉外，其余29例均未及時(shí)停藥，而是在反復(fù)發(fā)熱2～6 d[平均（3．1±1．0)d]后才先后停藥。患者停用哌拉西林他唑巴坦鈉后，未再使用抗感染藥物治療14例（46．67%），改用其他 β－內(nèi)酰胺類(lèi) 10 例（33．33% ），改用左氧氟沙星 7 例（23．33% ）。所有患者在停用或改用藥物后24～48 h體溫逐漸恢復(fù)至正常。

2．4 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

30例患者，除4例未檢查血常規(guī)外，其余26例中發(fā)生藥物熱時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)較之前明顯降低8例（30．77%），其中同時(shí)伴中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低4例（15．38%）；其余18例患者白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與發(fā)熱前相比無(wú)明顯變化。這兩組患者對(duì)比，平均用藥時(shí)間分別為 12．1 d和 11．5 d，平均單位累積量分別為 2．4 g／kg和 2．0 g／kg，經(jīng) t檢驗(yàn)，兩組結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。26例檢查血常規(guī)患者中，有11例（42．31%）顯示嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較發(fā)熱前升高，升高比較明顯的僅 4例（15．38%），經(jīng) t檢驗(yàn)，發(fā)熱時(shí)患者的嗜酸性粒細(xì)胞與發(fā)熱前差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01），患者發(fā)生藥物熱時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞百分比為用藥前的1．36倍（4．196% 比 3．077% ）。此外，30 例患者中，有 16 例（53．33% ）發(fā)熱時(shí)進(jìn)行了 C 反應(yīng)蛋白(CRP)測(cè)定，結(jié)果為 6．04～38．56 mg／L[平均（18．68 ±9．63）mg／L]，有 5 例（16．67% ）進(jìn)行了紅細(xì)胞沉降率(ESR)測(cè)定，為17～39 mm／h；有2例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高；有13例（43．33%）進(jìn)行了細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)，有2例進(jìn)行了 β－葡聚糖檢測(cè)，2例進(jìn)行了瘧原蟲(chóng)檢測(cè)，結(jié)果均為陰性。

3 討論

3．1 關(guān)于藥物熱

藥物熱是指因使用藥物直接或間接引起的發(fā)熱，既是藥物不良反應(yīng)的一種癥狀，也是常見(jiàn)的藥源性疾病，由于發(fā)熱是很多疾病的癥狀，目前臨床又無(wú)特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，早期很難明確診斷，容易誤診[4－5]。哌拉西林他唑巴坦鈉臨床使用廣泛，其致“藥物熱”情況在臨床各科時(shí)有反映。由于其用藥目的在于抗感染治療，故療程中再次出現(xiàn)高熱（藥物熱），除少數(shù)患者可伴有畏寒寒戰(zhàn)、全身乏力等臨床癥狀考慮停藥外，大多數(shù)患者并無(wú)明顯其他不適癥狀；加之臨床醫(yī)師對(duì)藥物熱往往重視不夠，對(duì)這類(lèi)發(fā)熱患者多未考慮是由藥物引起，而是憑經(jīng)驗(yàn)首先考慮細(xì)菌、真菌或原蟲(chóng)等感染控制不佳，考慮換藥或聯(lián)合使用他藥，甚至判斷為感染加重而直接升級(jí)使用更高級(jí)別的抗菌藥物。另外，患者出現(xiàn)藥物熱時(shí)，由于難以甄別，臨床還可能會(huì)多次使用藥物退熱，更是干擾了藥物熱與感染性發(fā)熱的判斷，且增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能延誤病情。

3．2 藥物熱及其相關(guān)因素

藥物類(lèi)別：多達(dá)10余類(lèi)藥物（如抗感染藥物、中藥制劑、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)用藥等）均可引起藥物熱，其中抗感染類(lèi)藥物占比較高，又以 β－內(nèi)酰胺類(lèi)為高[4，6]。本研究結(jié)果顯示，哌拉西林他唑巴坦鈉國(guó)產(chǎn)制劑致藥物熱有29例，進(jìn)口僅1例，這可能與國(guó)產(chǎn)制劑臨床使用相對(duì)較多有關(guān)，但也不排除國(guó)產(chǎn)制劑與進(jìn)口原研藥物在藥物純度及制劑工藝方面存在的差異[7]。

用藥時(shí)間、單位累積量：由本研究分析可見(jiàn)，哌拉西林他唑巴坦鈉引起的發(fā)熱以高熱為主，發(fā)生時(shí)間在下午和（或）夜間居多，大多數(shù)患者在滴注時(shí)出現(xiàn)，與給藥時(shí)間吻合，存在關(guān)聯(lián)性。由于患者發(fā)熱并非感染加重或新發(fā)感染所致，故大多無(wú)明顯其他不適，且患者體溫在停用藥物后1～2 d逐漸恢復(fù)正常。另外，發(fā)生藥物熱的患者與用藥時(shí)間及單位累積量還存在一定相關(guān)性，本次收集的病例中，患者發(fā)生藥物熱的時(shí)間窗多為連續(xù)使用藥物7～14 d，單位累積量以 1．3 ～2．7 g／kg為主，與文獻(xiàn)[8]報(bào)道一致。這可能是經(jīng)過(guò)一段時(shí)間連續(xù)用藥后，藥物作為全抗原或半抗原與體內(nèi)蛋白結(jié)合后產(chǎn)生抗體，抗原－抗體復(fù)合物被吞噬細(xì)胞吞噬后即可釋放內(nèi)源性致熱原而引起患者發(fā)熱；但由于患者存在個(gè)體差異（個(gè)人體質(zhì)、體重及對(duì)藥物反應(yīng)的不同），使發(fā)生藥物熱的單位累積量隨之而異[9]。因此，當(dāng)患者連續(xù)用藥達(dá)到一定時(shí)間和單位累積量時(shí)再次出現(xiàn)發(fā)熱，且沒(méi)有明確新增感染時(shí)，應(yīng)首先考慮藥物熱。

患者性別：女性患者及老年人由于特殊生理特點(diǎn)，臨床發(fā)生藥物熱的可能性相對(duì)較高[10]。但本研究結(jié)果及其他相關(guān)報(bào)道并未提示藥物熱與年齡、性別、原發(fā)疾病存在直接的、明顯的關(guān)聯(lián)性[3，7，11－12]。

3．3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果在藥物熱診斷中的作用

實(shí)驗(yàn)室檢查方面，患者白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)一般在正常范圍，部分可有降低，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)一般不會(huì)低于4．0×109／L，其他抗菌藥物大多亦有相同不良反應(yīng)。同時(shí)，部分患者有嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，表明藥物熱的炎癥反應(yīng)可能由其介導(dǎo)[7]。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并對(duì)比發(fā)熱前血常規(guī)，對(duì)于判斷藥物熱有一定的臨床參考價(jià)值。此外，一些生化指標(biāo)，如患者CRP及ESR正常或輕度升高，結(jié)合血常規(guī)對(duì)判斷是否為藥物熱或存在細(xì)菌感染有積極作用。藥物熱系過(guò)敏性血管炎，屬Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，常與特異性體質(zhì)有關(guān)，表現(xiàn)為體液免疫和細(xì)胞免疫雙重異常，通過(guò)檢測(cè)外周血T細(xì)胞及免疫球蛋白有助診斷[13]，但本次收集病例均未涉及。藥物激發(fā)試驗(yàn)可證實(shí)引起發(fā)熱的藥物，但有嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物不宜作此試驗(yàn)，因可能引起超高熱，給患者帶來(lái)痛苦甚至危及生命；但當(dāng)診斷不確切或該藥物對(duì)治療非常重要時(shí)，則必須謹(jǐn)慎考慮[14]。

3．4 藥物熱的診斷與處理

臨床藥師應(yīng)掌握藥物熱的特點(diǎn)及發(fā)生機(jī)制，在參與藥物治療及藥學(xué)查房過(guò)程中，善于觀察患者的病情變化，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，充分利用專業(yè)（對(duì)藥物學(xué)知識(shí)的掌握）優(yōu)勢(shì)，靈活運(yùn)用“用藥時(shí)間”“藥物單位累積量”等指標(biāo)，注重細(xì)節(jié)變化，對(duì)患者用藥時(shí)間及用藥量加以分析，協(xié)助臨床醫(yī)師對(duì)藥物熱作出正確診斷及相關(guān)處置與治療。臨床一旦確診為藥物熱，應(yīng)停用一切可疑藥物，通過(guò)補(bǔ)液方式加速藥物排泄，還可同時(shí)使用物理降溫，重癥患者可應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，但不建議使用鈣劑、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥，因這些藥物同樣可引起藥物熱[15]。對(duì)于已發(fā)生過(guò)藥物熱的患者，還應(yīng)告知其避免再次使用同一種藥物。對(duì)于抗菌藥物的治療，在患者病情好轉(zhuǎn)后及時(shí)建議臨床醫(yī)生降階梯或轉(zhuǎn)口服治療。臨床藥師參與臨床查房和會(huì)診，對(duì)于提高臨床診療水平、保障患者用藥安全、避免和減少患者藥源性損害事件的發(fā)生具有極大的幫助和促進(jìn)作用。

[1]桑福德．熱病（桑福德抗微生物治療指南）[M]．范洪偉，呂 瑋，吳 東，等，譯．第43版．北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2013：48．

[2]Bartlett JG，Auwaerte PG．ABX指南：感染性疾病的診斷與治療[M]．馬小軍，徐英春，劉正印，譯．第2版．北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2012：102．

[4]何代洲，連 靜．226例藥物熱文獻(xiàn)分析[J]．藥物流行病學(xué)雜志，2013，22(8)：454-457．

[5]趙 妍，康紅軍，王 彬，等．藥物熱的診斷思維[J]．臨床誤診誤治，2014，27(1)：64-67．

[6]蘇長(zhǎng)海，王 星 ．藥物熱概述[J]．中國(guó)藥師，2011，14(3)：422-424．

[7]龔志成，戴智勇，等．4種不同廠家哌拉西林／他唑巴坦制劑的質(zhì)量考察[J]．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27(7):955-956．

[8]朱素燕，胡毅堅(jiān)．哌拉西林復(fù)合制劑致藥物熱的臨床表現(xiàn)[J]．中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2012，21（1）：42．

[9]劉茂柏，曾曉芳．361例抗菌藥物所致藥物熱文獻(xiàn)分析[J]．海峽藥學(xué)，2008，20（12）：154．

[10]Tisdale JE，Miller DA．Drug-induced diseases：prevention，detection，and management[J]．Am J Pharm Educ,2006,70(6):148．

[11]向芬芳 ．淺析抗生素致藥物熱[J]．中國(guó)實(shí)用醫(yī)學(xué)，2010，5（23）：180．

[12]張晉萍 ．藥物熱 82 例分析[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，27（6）：726-727．

[14]朱允和，沈?qū)W遠(yuǎn)．淺談藥物熱的發(fā)病機(jī)制及臨床診斷[J]．中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9（18）：227．

[15]張廣求．藥物熱須警惕[N]．醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)，2009-04-30．