替羅非班在急性心肌梗死溶栓治療中的作用

王金鳳　魏穎　王芳　楊翠燕　王國(guó)玉

(中國(guó)人民解放軍第二O八醫(yī)院心血管內(nèi)二科，吉林長(zhǎng)春　130062)

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·論著·

替羅非班在急性心肌梗死溶栓治療中的作用

王金鳳魏穎王芳楊翠燕王國(guó)玉

(中國(guó)人民解放軍第二O八醫(yī)院心血管內(nèi)二科，吉林長(zhǎng)春130062)

摘要目的：觀察替羅非班在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的溶栓治療中的有效性和安全性。方法： 選擇拒絕急診介入治療而接受溶栓治療的121例STEMI患者，隨機(jī)分為2組。對(duì)照組(n=54)給予尿激酶2.2萬(wàn)U/kg并行其他常規(guī)溶栓治療；治療組(n=67)在給予對(duì)照組同樣治療措施的基礎(chǔ)上加用替羅非班，并依據(jù)CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分調(diào)整替羅非班的個(gè)體用量。觀察兩組患者的療效及出血情況。結(jié)果：與對(duì)照組比較，治療組梗死血管的再通率明顯提高(95.5% 比57.4%)；兩組的再灌注心律失常率(76.6%比70.9%)和出血率(16.4% 比 11.1%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：替羅非班能顯著提高溶栓治療中STEMI患者梗死血管的再通率，而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，故替羅非班用于STEMI的溶栓治療是安全、有效的。

關(guān)鍵詞ST段抬高的心肌梗死；溶栓治療；替羅非班

梗死動(dòng)脈血栓性栓塞是ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的主要原因。溶栓治療能使閉塞的冠狀動(dòng)脈再通，從而明顯降低心肌梗死的病死率[1]。雖然近年來(lái)介入治療技術(shù)的快速發(fā)展使溶栓治療在心肌梗死急性期的應(yīng)用減少，但是溶栓治療簡(jiǎn)便易行、起效快速，仍是目前再灌注治療的重要方法。然而，以往常用的尿激酶溶栓成功率不高，僅50%~70%[2]。本研究在應(yīng)用尿激酶溶栓的基礎(chǔ)上加用替羅非班，并依據(jù)CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分調(diào)整替羅非班的個(gè)體用量，觀察其用于STEMI溶栓治療的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2009年1月—2012年5月在我院治療的121例STEMI患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)性胸痛≥30 min，含服硝酸甘油后癥狀不能緩解；心電圖ST段在2個(gè)或2個(gè)以上肢體導(dǎo)聯(lián)抬高≥0.1 mV或在相鄰的2個(gè)或2個(gè)以上胸前導(dǎo)聯(lián)抬高≥0.2 mV；發(fā)病12 h以內(nèi)。排除存在溶栓禁忌證[3]、再發(fā)心肌梗死、心源性休克和心肺復(fù)蘇后患者。121例患者均拒絕急診介入治療而接受溶栓治療。121例中，男性81例，女40例；年齡31～85歲，發(fā)病時(shí)間0.5～6 h；梗死部位：前間壁7例，前壁32例，廣泛前壁21例，下壁19例，下壁+正后壁20例，下壁+右室16例，下壁+正后壁+右室6例；伴發(fā)疾病：高血壓37例，糖尿病29例，高脂血癥44例。患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2分組將121例患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組54例，應(yīng)用尿激酶溶栓治療；治療組67例，在尿激酶溶栓基礎(chǔ)上加用替羅非班(武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司)。治療組與對(duì)照組的平均年齡[(54.99±10.51)歲比(58.17±13.27)歲]、發(fā)病時(shí)間[(1.92±1.08) h 比( 2.17±1.52)h]、CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[(26.73±11.50)分比(27.61±13.49)分]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估根據(jù)患者的病史、心率、血壓、心臟功能等進(jìn)行CRUSADE評(píng)分[4]，根據(jù)評(píng)分結(jié)果評(píng)價(jià)出血危險(xiǎn)：≤20分為極低危；21～30分為低危；31～40分為中危；41～50分為高危；>50分為極高危。

1.4給藥方法對(duì)照組入院后即刻給予阿司匹林和氯吡格雷各300 mg口服， 同時(shí)給予尿激酶2.2 萬(wàn)U/kg(30 min內(nèi)靜脈滴注)。繼以阿司匹林300 mg(1 次/d)、氯吡格雷 75 mg(1次/d)口服；低分子肝素鈣注射液5000 U(1次/12 h)皮下注射，連用5~7 d。根據(jù)病情選擇應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類(lèi)藥物及他汀類(lèi)藥物。治療組在給予對(duì)照組同樣治療措施的基礎(chǔ)上加用替羅非班(入院后即刻靜脈泵入)。根據(jù)CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分調(diào)整替羅非班用量，具體如下：(1)極低危、低危：給予負(fù)荷劑量0.4 μg/(kg·min)，30 min后改為維持劑量0.1 μg/(kg·min)，持續(xù)24~48 h；(2)中危：只給予維持劑量，持續(xù)24~48 h；(3)高危、極高危：給予1/2維持劑量，即0.05 μg/(kg·min)，24~48 h。如有出血，立即減量或停用替羅非班。

1.5觀察指標(biāo)(1)胸痛：溶栓開(kāi)始后2 h內(nèi)胸痛的變化；(2)心電圖表現(xiàn)：溶栓前及溶栓后4 h內(nèi)每30 min復(fù)查1次心電圖，共9次，導(dǎo)聯(lián)位置嚴(yán)格固定；(3)再灌注心律失常：持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，尤其注意觀察溶栓開(kāi)始后2 h內(nèi)的心律失常情況；(4)血壓、心率，皮膚黏膜、消化道、泌尿道及顱內(nèi)出血情況；(5)血常規(guī)、心肌酶水平和凝血時(shí)間。

1.6梗死血管再通標(biāo)準(zhǔn)在溶栓開(kāi)始后2 h內(nèi)，心電圖ST段抬高最顯著的導(dǎo)聯(lián)回落≥50%，同時(shí)，胸痛完全緩解或減輕70%以上者，判斷為再通。

1.7出血評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)心肌梗死溶栓(TIMI)出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]如下。(1)大量出血：包括顱內(nèi)出血或其他部位明顯出血，血紅蛋白降低大于50 g/L；(2)少量出血：包括自發(fā)血尿、嘔血以及其他可覺(jué)察的出血，血紅蛋白降低大于30 g/L(小于50 g/L)；(3)不明顯出血：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)者。

2結(jié)果

2.1胸痛癥狀緩解情況溶栓開(kāi)始后2 h內(nèi)胸痛明顯緩解者，在對(duì)照組為38例，占70.4%(38/54)；在治療組為65例，占97.0 %(65/67)；差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。這表明替羅非班可以改善心肌梗死患者的臨床癥狀。

2.2心電圖變化對(duì)照組在溶栓開(kāi)始后2 h內(nèi)心電圖抬高最顯著導(dǎo)聯(lián)的ST段回落≥50%者占57.4%(31/54)，其中7例(12.9%)ST段逐漸回落到等電位線；治療組在溶栓開(kāi)始后2 h內(nèi)ST段回落≥50%者占95.5%(64/67)，其中21例(31.3%)ST段回落到等電位線。兩組差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。表明替羅非班可以顯著提高STEMI的溶栓成功率。

2.3再灌注心律失常對(duì)照組31例溶栓成功者中，溶栓開(kāi)始后2 h內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常者占71.0%(22/31)，其中頻發(fā)房性早搏占16.1%(5/31)；頻發(fā)室性早搏占25.8%(8/31)；短陣室性心動(dòng)過(guò)速占19.4%(6/31)；Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯占9.7%(3/31)，3例傳導(dǎo)阻滯者均在6 h內(nèi)自行恢復(fù)竇性心律。 治療組64例溶栓成功者中，在溶栓開(kāi)始后2 h內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常者占76.6%(49/64)，其中頻發(fā)房性早搏占14.1%(9/64)；頻發(fā)室性早搏占29.7%(19/64)；短陣室性心動(dòng)過(guò)速占17.2%(11/64)；室顫占7.8%(5/64)，均經(jīng)非同步直流電除顫后恢復(fù)竇性心律；Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯占7.8%(5/64)，持續(xù)時(shí)間不超過(guò)6 h，均自行恢復(fù)竇性心律。兩組患者間再灌注心律失常總體發(fā)生率和室速、室顫、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4出血情況對(duì)照組齒齦出血4例、血尿1例、消化道出血1例，出血率為11.1%(6/54)；治療組齒齦出血5例、血尿2例、皮下出血1例、消化道出血3例，出血率為16.4%(11/67)。兩組發(fā)生出血的患者的血紅蛋白降低均小于30 g/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均無(wú)顱內(nèi)出血及大量出血。對(duì)照組出血風(fēng)險(xiǎn)極高危者有3例，治療組出血風(fēng)險(xiǎn)極高危者2例，均未發(fā)生出血。

2.5院內(nèi)心血管不良事件對(duì)照組有5例(9.3%)出現(xiàn)心力衰竭(心衰)，其中2例為廣泛前壁心肌梗死，入院時(shí)即有心衰(心功能Killip Ⅱ級(jí))，溶栓成功，心功能好轉(zhuǎn)；1例為下壁、正后壁心肌梗死和Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，溶栓成功，心律失常消失，心功能恢復(fù)；另2例溶栓后血管未通，入院2～3 d后出現(xiàn)心衰，經(jīng)利尿、降低心臟負(fù)荷后好轉(zhuǎn)出院。治療組有7例(10.4%)出現(xiàn)心衰，均溶栓成功、好轉(zhuǎn)出院，其中4例入院時(shí)即有心衰(心功能Killip Ⅱ級(jí))；1例為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，心室率35~50次/min，其心功能不全與慢心室率相關(guān)，心律失常糾正后心功能改善；1例為下壁心肌梗死，于急性心肌梗死后第6天，因情緒激動(dòng)出現(xiàn)心衰且V4~6的ST段下移，經(jīng)擴(kuò)張血管和利尿治療后好轉(zhuǎn)；另1例為廣泛前壁心肌梗死，于急性心肌梗死后第4天因排便出現(xiàn)快速房顫，進(jìn)而發(fā)生急性左心衰，經(jīng)利尿、糾正心律失常后病情好轉(zhuǎn)。對(duì)照組院內(nèi)死亡3例(5.6%)，均溶栓未通，患者表現(xiàn)為突發(fā)意識(shí)喪失，考慮為室速或室顫導(dǎo)致死亡。治療組院內(nèi)死亡1例(1.5%)，為下壁正后壁心肌梗死患者，溶栓成功，于急性心肌梗死后第5天，因用力排便猝死。兩組患者院內(nèi)心血管不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

急性心肌梗死是目前臨床上導(dǎo)致冠心病患者病死的主要原因，盡快開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈是治療急性心肌梗死的關(guān)鍵。對(duì)于不能通過(guò)直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)達(dá)到理想再灌注的患者，溶栓仍然是最好的選擇。溶栓方便、易操作、費(fèi)用低，且在救護(hù)車(chē)上即可進(jìn)行，極大地縮短了開(kāi)通閉塞血管的時(shí)間。此外，溶栓治療可以防止急診PCI的支架過(guò)度植入及晚期支架貼壁不良等并發(fā)癥。

急性心肌梗死患者中約90%是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)上并發(fā)血栓形成，從而導(dǎo)致管腔急性閉塞[6]。不能快速而有效地抗血小板聚集可能是以往溶栓治療療效不佳的主要原因。溶栓治療通常是用尿激酶或組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)直接激活纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，使纖維蛋白降解，從而達(dá)到溶栓的目的；也可口服抗血小板藥物，如阿司匹林和氯吡格雷，但口服阿司匹林后需要1周才能使血液中血小板被完全抑制，而600 mg負(fù)荷量的氯吡格雷口服后需要2~24 h才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)，且有近1/3的患者因惡心、嘔吐等不良反應(yīng)不能服用此類(lèi)藥物。

替羅非班是人工合成的小分子非肽類(lèi)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過(guò)阻斷纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合而阻斷血小板的交聯(lián)及其聚集，達(dá)到抑制血栓形成的目的。此外，它還能夠促使已經(jīng)聚集的血小板解離。替羅非班起效快，靜脈給藥5 min后對(duì)血小板的抑制作用即可達(dá)96%；而其半衰期僅2 h，停藥4 h后血小板功能即可恢復(fù)。本研究中，給予替羅非班的治療組患者梗死血管的再通率較對(duì)照組明顯提高(95.5% 比57.4%)，表明替羅非班用于STEMI可以顯著提高溶栓療效。

有報(bào)道[7]顯示，血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑用于溶栓治療可增加出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究依據(jù)CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分調(diào)整替羅非班的用量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組出血率為16.4%，對(duì)照組為11.1%；兩組均為不明顯出血，無(wú)顱內(nèi)出血及大量出血，出血率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，本研究中兩組間再灌注心律失常、院內(nèi)心衰的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上提示，常規(guī)溶栓治療加用血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑較為安全。

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Effect of Tirofiban in Thrombolytic Therapy for Acute Myocardial Infarction

WANGJinfengWEIYingWANGFangYANGCuiyanWANGGuoyuThe208thHospitalofChinesePeople’sLiberationArmy,Changchun130062,China

AbstractObjective：To observe the efficacy and safety of tirofiban in thrombolytic therapy for acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI). Methods:A total of 121 STEMI patients, who refused the emergency interventional therapy and accepted thrombolytic therapy, were chosen and randomly divided into two groups. The patients in the control group (n=54) were given routine thrombolytic therapy such as urokinase 22 000 U/kg and etc. The patients in the treatment group (n=67) were given tirofiban on the basis of routine thrombolytic therapy, and individual dose of tirofiban was adjusted according to CRUSADE bleeding risk score. The clinical effect and bleeding situations of patients in the two groups were observed. Results: Compared to that in the control group, the reperfusion rate improved significantly in the treatment group(95.5% vs. 57.4%). There was no significant difference regarding reperfusion arrhythmia (76.6% vs. 70.9%) and bleeding (16.4% vs. 11.1%) between the two groups. Conclusions: Tirofiban can significantly improve the reperfusion rate of infarct blood vessels of STEMI patients in thrombolytic therapy, without increasing the risk of bleeding. It indicates that tirofiban is safe and efficacious in thrombolytic therapy for STEMI.

Key WordsST-segment elevation myocardial infarction;Thrombolytic therapy;Tirofiban

通訊作者王金鳳，E-mail:13944927368@139.com

基金項(xiàng)目：吉林省衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目(編號(hào)：2010ZC020)

中圖分類(lèi)號(hào)R 542.2+2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A