氫質子波譜分析在帕金森病中的應用

魏 歡 綜述，戰麗萍 審校

帕金森病(Pakinson disease，PD)，又名震顫麻痹(paralysis agitans)，是一種常見于中老年的神經系統變性疾病。臨床上以運動遲緩、肌強直、靜止性震顫和姿勢平衡障礙為主要特征［1］。其典型的病理改變是黑質部位的多巴胺能神經元脫失與殘存神經元內Lewy 小體的形成;大腦皮質-基底核-丘腦-大腦皮質環路對運動功能的調節受損，出現強直、少動等錐體外系癥狀。

當患者臨床上確診為帕金森病時，其腦內將近60%～70%的黑質紋狀體神經元已經出現變性，且紋狀體內的多巴胺水平已經降低了80%［2］。而目前帕金森病的治療主要是對癥，這種疾病修飾的治療模式顯然在帕金森的早期階段，起不到阻止神經元變性的作用。所以說，在現階段尋找一種敏感性、特異性高的帕金森病生物醫學標記物，對疾病的早期確診、監測疾病的進展、選擇合理的治療方案及評估預后都顯得十分重要。

磁共振波譜分析(Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS)技術能夠有效的研究活體組織的生化、代謝改變并能夠對化合物進行定量分析，實現了醫學影像從傳統的形態學檢查向在體生化研究的巨大飛躍，被稱為“無創活檢”;為病因研究和疾病診斷提供了新的技術方法。本文將對MRS 技術在帕金森病的診斷及治療方面的應用進行綜述，進一步評估MRS 作為分子影像學標記物的重要作用。

1 1H 質子波譜

磁共振波譜能夠在分子水平反映組織代謝的情況。其基本成像原理與MRI 一致，是依據化學位移和J-耦合兩種物理現象。目前MRS 能夠在體檢測的原子核包括1H、31P、13C、15N、19F、和23Na;其中以1H 質子波譜在中樞神經系統的應用最廣泛，能提供神經元、髓鞘細胞的能量代謝物及多種代謝活性物質的多方面信息。MRS 一個很重要的特點是可以對代謝物進行定量分析。峰高代表共振信號強度，峰的寬度代表共振頻率。利用峰高和寬度可以計算峰下面積。各代謝物的峰下面積與所測代謝物的含量成正比。其中兩種代謝物峰下面積的比值，是半定量法檢測代謝物濃度最常用的方法。

根據病理生理條件的不同，1H 質子波譜能檢測到的代謝物主要有以下幾種:N-乙酰基天門冬氨酸(NAA)、膽堿(Choline)、肌酸(Creatine)、肌醇(mI)、乳酸(Lac)、谷氨酸(Glu)和谷氨酰胺(Gln)、脂質(Lip)等。N-乙酰基天門冬氨酸(NAA)是正常腦組織1HMRS 中的第一大峰，僅存在于神經元內，是神經元密度和生存的標志。其含量多少反映神經元的功能狀況，降低的程度反映了其受損的大小。肌酸(Creatine)是正常腦組織1HMRS 中的第二大峰。此代謝物是腦細胞能量代謝的提示物。峰值一般較穩定，常被作為內參，用于其它代謝物信號強度的參照物。膽堿(Choline)是細胞膜磷脂代謝的成分之一，參與細胞膜的合成和蛻變，從而反映細胞膜的更新。MRS 掃描方式分為單體素采集與多體素采集。單體素(SV)僅對一個體素(操作者選定的某一特定區域)的化合物濃度進行分析;多體素(SI)計算ROI(感興趣區)內所有體素化合物的平均濃度［3］。得出的代謝物濃度分析常用半定量法來判定，如NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr 或者mI/Cr 等。

目前，MRS 已經被研究者廣泛應用于神經系統疾病的病理生理機制探討，以及對疾病的診斷、治療跟蹤。就帕金森病而言，MRS 聯合細致的臨床評估，能更有效地幫助臨床醫生將帕金森患者與非典型的帕金森綜合征患者鑒別出來，提高臨床確診率，更好的改進疾病治療。

2 1H 質子波譜在帕金森病中的應用

最早的MRS 用于PD 患者，是用來評估與對照組相比，PD 患者的皮質-基底節環路是否存在代謝異常。研究者果然在基底節區有了異常發現。尤其是有學者發現在PD 患者的豆狀核區，NAA/Cho 的比值明顯低于對照組［4］。Choe 等發現PD 患者癥狀對側的黑質區域NAA/Cr 比值明顯下降［5］。也有學者報道稱，PD 患者的黑質區域NAA 和Cho 的水平無變化，只在前額葉皮質檢測到了Cr 水平的增高［6］。更多的研究集中在皮質區域的代謝物水平檢測。如有學者發現PD 患者顳頂葉的NAA 和Cho 水平降低［7，8］;運動皮質和扣帶回后部皮質的NAA 水平下降［9，10］。也有相反的報道稱與對照組相比，PD 患者皮質-基底節環路上的NAA、Cho、Cr 無論絕對濃度還是相對比值，都無明顯改變［11～14］。

隨著近來磁共振波譜技術的進步，高分辨率、高磁場的MRS 在PD 代謝物研究中的作用進一步發揮。高磁場MRS與傳統1.5T 的MRS 相比，具有更好的信噪比、更精確的譜線頻率，能夠檢測到更多的代謝物質，(如Glu/Gln 和GABA等);并且定量分析方面更加精確［15］。

一項3.0T 的多體素1HMRS 研究結果顯示:PD 患者的黑質頭部與尾部的NAA/Cr、mI/Cr 比值變化并不相同［16］:與對照組相比，PD 患者黑質頭部的NAA/Cr、mI/Cr 比值下降，而體尾部的NAA/Cr、mI/Cr 比值反而增加。另一項3.0T 的多體素1HMRS 掃描涉及全腦，結果顯示:與對照組相比，PD 患者的雙側顳葉灰質NAA/Cr、Cho/Cr 比值降低，而右側顳葉灰質的Cr 水平增高［17］。另有學者運用4.0T 的1HMRS 掃描時發現，PD 患者與對照組相比，黑質中的Glu、NAA 和谷胱甘肽水平明顯下降，而Cho 水平增加;并且發現相對大腦皮質來說，黑質中的GABA/Glu 比值呈4 倍的增加［18］。運用7.0T 的1HMRS 掃描，學者們發現，與健康對照相比，輕中度的PD 患者殼核區域的GABA 水平顯著升高［19］，這與動物實驗發現的紋狀體部位GABA 水平增加［20］結果一致。

運用1HMRS 檢測腦部的NAA 水平，還能進一步預測出PD 患者的認知功能下降。有研究發現，PD 患者前扣帶回皮質的NAA/Cr 比值較對照組明顯下降;并且NAA 水平下降的幅度與執行功能的減退程度及精神癥狀的嚴重程度呈正相關。并且在早期認知功能受損階段，PD 患者腦內的NAA和Cho 水 平 已 經 開 始 發 生 變 化［21］。近 來 一 項3.0T的1HMRS 掃描結果表明，與對照組及認知功能正常的PD 患者相比，存在輕度認知功能障礙的PD 患者枕葉的NAA/Cr比值降低;而后扣帶回的Cho/Cr 比值增高［22］。

3 1H 質子波譜在鑒別帕金森病與帕金森綜合征中的應用

在帕金森病的早期階段，癥狀常常不典型;表現出來的運動障礙也非常容易與帕金森綜合征的相關癥狀相混淆，比如:進行性核上性麻痹(PSP)、多系統萎縮(MSA-P)、皮質基底節變性(CBD)等，造成臨床誤診率很高。MRS 則為臨床醫生提供了一種可靠的鑒別診斷的方法。

1HMRS 掃描發現MSA-P 患者豆狀核內的NAA/Cr 比值降低，而PD 患者殼核內的NAA 水平正常［13］。Guevara 等［23］運用1.5T 的多體素1HMRS 掃描時發現，與PD 患者和正常對照組相比，PSP 和MSA-P 患者的蒼白球、殼核、豆狀核區域的NAA 濃度明顯降低。Watanabe 等［24］運用多區域的3.0T單體素1HMRS 掃描發現，與PD 患者相比，MRS-P 患者的腦橋基底部和殼核存在特異性的NAA/Cho 比值減低，這就表明在高磁場掃描時，聯合評估腦橋基底部和殼核的NAA/Cr比值變化，將有利于將MSA-P 患者與PD 患者鑒別診斷開來。近來一項3T 多體素3D1HMRS 掃描研究發現PD 患者與PD 綜合征患者黑質區域的NAA/Cr 比值變化明顯不同:對PD 患者而言，黑質尾部的NAA/Cr 比值明顯高于頭部，而在PD 綜合征患者以及正常對照組卻沒有如此改變［25］。

綜合以上研究我們可以發現，NAA 的變化在PD 患者與PD 綜合征患者的紋狀體區域明顯不同于黑質區域。高磁場的1HMRS 能夠在腦內多個區域同時掃描出代謝物水平的變化，提供了更為可靠和正確的掃描結果。PD 患者黑質區域的NAA 水平變化，進一步證明了黑質神經元的變性丟失參與了PD 的病理過程;這就使得作為神經元完整性和功能性代表的NAA，能夠在1HMRS 掃描中作為在體的影像學標記物，幫助我們進行PD 的鑒別診斷。

4 H 質子波譜在帕金森病治療中的應用

目前帕金森病運動癥狀的藥物治療主要包括:左旋多巴、MAO-B 抑制劑、多巴胺受體激動劑等。當藥物治療效果不理想時，還可以采用外科手術技術，比如深部腦刺激術(DBS)。

隨著影像技術的進步，1HMRS 掃描也被應用于PD 療效的評估。一項評估PD 患者紋狀體區代謝改變的研究指出［26］，未服用左旋多巴/卡左雙多巴的PD 患者NAA/Cho 比值明顯降低;而經左旋多巴治療后的PD 患者其NAA/Cho 比值與對照組比較無明顯差異。Ellis［27］也發現未服藥的PD患者癥狀對側的殼核NAA/Cho 比值明顯下降，而治療后的PD 患者與對照組一樣無此變化。Lucetti 等發現［28］，經過6 m的培高利特治療，PD 患者運動皮質的NAA/Cr、Cho/Cr比值均明顯增高。另有研究表明［29］，經過雙側丘腦底核DBS 治療后的PD 患者，大腦皮質的NAA/Cho、NAA/Cr 比值明顯增高，并且與運動功能的改善呈正相關。

以上的研究結果表明，多巴胺能的治療能夠影響PD 患者紋狀體區的NAA 水平。隨著臨床治療的進行，PD 患者大腦皮質神經元的功能得到部分修復，從而表現為患者運動功能的改善。因此，我們可以將NAA 水平的變化當作PD 患者對藥物或非藥物治療是否有效的一種生物學標記物。

5 結論與展望

帕金森病屬神經變性病中的典型代表，其起病隱襲，使得早期診斷相對困難。在過去的二十多年間，隨著神經科學的進步，在探索疾病的潛在生物學標記物方面取得了顯著進展，使得盡早確立PD 診斷、監測疾病進展、評估療效方面變得更為精準。

其中，MRS 掃描能夠為探討PD 患者腦內的代謝水平變化提供一種有效、客觀的研究工具，不失為一種理想的影像學生物標記物。與其他影像學手段相比較，如PET、SPECT等，MRS 無創、更廉價、具有很高的可重復性，且無需造影劑。與其他分子生物學標記物相比，如mRNA、蛋白質表達等，MRS 的波譜分析相對簡單，無需特殊的檢測中心或實驗室，就能在普通的公眾醫院完成。

隨著高磁場MRS 的技術進步，以及對特異代謝信號的全定量分析，使得MRS 能為PD 病理生理過程分析提供更多的信息。比如其中最重要的發現，皮質-基底節環路系統的NAA 水平減低，就正好反應出了PD 患者相應部位神經元的缺失和線粒體代謝功能的障礙。現有許多研究表明，運用MRS 掃描能夠將原發性帕金森病與帕金森綜合征區別開來;尤其是疾病的早期階段，當這兩種疾病許多癥狀、體征極其相似的時候。除此之外，MRS 更在疾病監測、治療評估方面體現出了重要價值。

然而目前眾多研究的結果存在明顯的不一致性，究其原因考慮與入組的PD 患者例數不同、獲取代謝物信號的MRS技術不同、測算代謝物濃度的方法不同有關。再者，從MRS技術層面來看，不同的回波時間、弛豫時間、體素大小、磁場強度和脈沖序列，都有可能造成結果的不一致性。因此，對PD 患者進行大樣本、多中心的高磁場MRS 研究，并采用標準、統一的獲取信號數據的技術手段，運用全定量的濃度測算方法，就能夠使得MRS 作為PD 研究的影像學標記物功能發揮得更為出色。

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