抗NMDAR 腦炎的研究進展

石艷超，杜大勇 綜述，陳秀菊 審校

抗NMDAR 腦炎是一種抗NMDAR 相關性自身免疫性腦炎，2005 年Vitaliani 等發現一組均伴良性畸胎瘤的年輕女性腦炎患者，這種腦炎病情危重，有潛在致死風險，且需接受長期重癥監護治療，但在接受腫瘤切除和免疫治療后多數患者最終康復，此類腦炎患者體內存在一種不明抗原，這種抗原主要在海馬神經元細胞膜表達。2007 年Dalmau 等在此類患者體內發現了海馬和前額葉神經細胞膜的抗NMDAR 抗體，并首次命名了抗NMDAR 腦炎，認為該病是一種自身抗體特定作用于NMDAR，通過免疫介導而產生的副腫瘤性腦炎。其主要表現為嚴重的精神癥狀、行為異常、急性記憶力減退、抽搐發作、運動障礙、通氣不足和自主神經功能紊亂。后來發現男女均可患抗NMDAR 腦炎，且見于任何年齡，從剛出生的嬰兒到90 歲患者均可患此病，但主要是兒童和年輕女性［1，2］。隨著人們對抗NMDAR 腦炎的認識，發現其發病率較高，是病毒性(單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、西尼羅河病毒)腦炎發病率的4 倍［3］，但是對其仍不甚了解。現對其病因、發病機制、輔助檢查、治療及預后進行綜述。

1 病因及發病機制

NMDAR 密集于海馬區的神經纖維網，主要在神經元包膜表達，其為NR1/NR2 功能二聚體，NMDAR 抗體可與NR1亞單位N 端胞外抗原決定簇結合，特異地作用于NMDAR，而不影響其他谷氨酸受體［如AMPAR、GABA(B)R］或其他突觸蛋白，也不影響突觸數量、樹突棘和神經元的存活［4］。NMDAR 與NR1 亞單位結合導致低通氣、精神癥狀、癲癇發作、意識水平下降等，與NR2 亞單位結合導致健忘癥出現［5，6］。抗NMDAR 腦炎患者大部分合并畸胎瘤，畸胎瘤切除后，腦炎癥狀可以逐漸恢復，說明腫瘤與患者出現的腦炎癥狀有著密切關系。腫瘤組織中有成熟或不成熟的神經組織表達，且該神經組織能夠表達NMDAR 的NR2 亞基，NR2亞基成分打破了機體的免疫耐受，產生抗NMDAR 抗體，同時發現該抗體可與腦及腫瘤組織產生強烈的免疫反應，出現腦炎癥狀。NMDAR 存在于正常的卵母細胞，表明卵巢本身就是抗原遞呈組織，卵巢畸胎瘤起源于卵母細胞，這就很好解釋了為什么年輕女性容易患這種疾病。由此可以得出結論，抗NMDAR 腦炎是一種自身免疫性突觸腦炎，抗原組織為自身的卵巢。通過實驗表明［7］，正常卵子表達的NMDAR對疾病特異性IgG 有很強的親和力，卵子中NMDAR 的發現或許能夠解釋不伴發畸胎瘤的年輕女性患者也能患NMDAR腦炎［8］。妊娠合并抗NMDAR 腦炎發病率很低，到目前為止，全世界僅報道11 例，這些患者分娩后病情可迅速改善，大部分能產下健康嬰兒［1，9］，推測該類疾病可能因胚胎或胎盤激發抗原信號和(或)抗體通過不恰當的免疫調節所致［10］。

研究發現，苯環立定和氯胺配為NMDAR 拮抗劑可引起類似于抗NMDAR 腦炎樣癥狀［11］，而NMDAR 激動劑能改善精神分裂癥患者癥狀［12］，從而提出NMDAR 功能減退假說。

部分病例尤其是兒童患者中，除有抗NMDAR 抗體以外，還合并有抗核抗體和甲狀腺抗體［13，14］，這些抗體陽性者可能比健康人易患抗NMDAR 腦炎［15］，這也提示自身免疫機制異常可能參與抗NMDAR 腦炎發病過程。有學者報道，一位患抗NMDAR 腦炎的3 歲男孩患者存在6p21.32 的微缺失，該處恰為HLA-DPB1 和HLA-DPB2 基因所處的部位，其中HLA-DPB1 基因多態性被認為是多種自身免疫性疾病的一個危險因素，包括多發性硬化、Graves 病、重癥肌無力等，提示抗NMDAR 腦炎患者可能具有自身免疫疾病的易患體質［16］。

2 輔助檢查

2.1 腦脊液 約80%患者在起病初期即出現腦脊液異常［5］，主要為非特異性炎癥反應，如中度的淋巴細胞反應、蛋白輕度升高或正常。由于抗NMDAR 抗體主要在蛛網膜下腔合成，檢測NMDAR 抗體在腦脊液中敏感性高于血清中［17］，且腦脊液中抗NMDAR 抗體滴度高于血清中，其高低與病情嚴重程度成正相關，到目前為止還沒有發現假陰性的報道［18］。患者臨床癥狀的改善與抗NMDAR 抗體滴度下降一致［19］，CSF 異常改變并不影響預后［20］。

2.2 影像學檢查 50%患者的頭部MRI 僅有非特異性的灰質和白質改變［4，6］，55%患者T2像或FLAIR 像出現高信號，主要部位為顳葉內側，其次是大腦皮質、小腦、腦干和基底節，這些異常信號出現與臨床預后較差相關，還有頭部MRI 發現可逆性腦皮質萎縮表現［21］。有研究發現［22，23］，MRS、PET、99mTc-d、1-HMPAO、ECT 隨著疾病進展可見到大腦皮質或皮質下的動態的、多灶性的病變。有學者認為PET的特異性優于MRI，通過FDG-PET 檢查，發現顳葉皮質糖代謝減低［24］和除了右側小腦局灶性高代謝外的全腦低代謝［25］。PET 檢查呈多樣性表現，還有研究發現［26］，沿額顳枕軸代謝呈梯度性增加，且與疾病嚴重程度相關;而Lee 等人發現［27］，腦內多部位存在不同程度的高代謝，包括額顳頂葉皮質、右島葉皮質、雙側基底節區、小腦、腦干、丘腦等，受累區域高代謝嚴重程度與臨床表現的嚴重程度相關。超聲檢查一般用于查找腫瘤，尤其部分女性患者可發現卵巢畸胎瘤。基于腫瘤與自身免疫性腦炎的密切關系，需積極查找腫瘤依據，即便神經系統癥狀緩解仍需隨訪，因為有些患者腫瘤相關癥狀較神經系統癥狀出現晚，早期不易發現，提示年輕患者要仔細行盆腔超聲或MRI 檢查，即使沒有發現腫瘤，也要定期檢查［22，28，29］。因為本腦炎可發生于卵巢腫瘤很小的時期，所以，有學者推薦使用卵巢薄層掃描技術來及早發現腫瘤［30］。

2.3 腦電圖 多數患者存在腦電圖異常，表現為非特異性、雜亂的慢波，有時伴有癇樣放電;約1/3 的患者可出現特異性的δ 刷狀波，特異性的δ 刷狀波的出現預示著病程較長，其在疾病早期就可出現，這種異常腦電圖隨著疾病的好轉可持續長達17.5 w［31］。其出現的機制尚不明確，可能與疾病的病程較長有關，有學者認為其出現高度提示抗NMDAR 腦炎［32，33］，因其出現早且持續時間長，其可作為抗NMDAR 腦炎診斷的一種快速篩查方法。

2.4 腦組織病理學特征 腦組織活檢由于其有創性，不能作為一種常規的診斷方法。對抗NMDAR 腦炎患者進行的腦組織免疫病理學研究［34］，未發現明顯的神經元損傷，僅有少量炎性細胞浸潤，這一點明顯有別于其他腦炎，多數腦炎是由T 細胞介導的神經元細胞毒性作用或由抗體及補體介導的神經元損傷或腦組織萎縮。部分死亡患者的腦組織檢查示正常或非特異性改變，如血管周圍淋巴細胞浸潤，以B 淋巴細胞為主，稀疏的軟組織內有T 細胞浸潤，小膠質細胞的活化［5，35］。

3 治 療

早期使用皮質類固醇激素、丙種球蛋白、血漿置換、腫瘤切除能改善預后，為推薦的一線治療方案。抗NMDAR 腦炎患者畸胎瘤切除聯合免疫抑制治療病情能達到很快好轉［6，30］，無明顯后遺癥，手術期間，異丙酚是更適合的麻醉劑，而吸入性麻醉劑可能抑制免疫反應，應該避免使用［36］。對于無腫瘤客觀存在證據的患者，僅有少數學者倡導行經驗性卵巢切除術［37］，由于大部分患者都是年輕女性，應該盡可能的保存患者的生育能力。日本有研究報道［38］，對通過靜脈注射皮質類固醇、利妥昔單抗及血漿置換治療無效的3 例兒童抗NMDAR 腦炎患者，實施鞘內注射甲氨蝶呤和甲潑尼龍治療，所有患者腦脊液及血清抗NMDAR 抗體均降低，2 例患者臨床癥狀明顯改善，鞘內注射為我們提供了一種新的治療方法。抗NMDAR 腦炎伴妊娠患者對類固醇激素治療通常無反應，通過血漿置換治療病情好轉［39］。有研究報道，對于不合并腫瘤或治療延遲的抗NMDAR 腦炎患者，可以考慮二線藥物如利妥昔單抗或環磷酰胺，治療效果顯著［4，14］。NMDAR 抗體陽性的無瘤患者復發率約為20%～25%［40］，鑒于無瘤患者偏高的復發率，免疫抑制劑治療時間需較長，至少持續至好轉后1 y，可使用嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤。

4 預 后

抗NMDAR 腦炎患者的預后較好，通過治療，約85%病情能達到痊愈，但是，與切除卵巢畸胎瘤的抗NMDAR 腦炎患者相比，不合并卵巢畸胎瘤的抗NMDAR 腦炎患者病情恢復期相對更長［41］，通常持續18 m 或者更長［42］，未經治療者可病情惡化、死亡，也有個別患者未經治療數月后自然恢復［19］。無瘤患者復發率約為20%～25%［40］，復發時間不等，可以發生于數年之后，部分復發患者伴隨腫瘤發生。

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