利妥昔單抗治療合并肌無力綜合征、副腫瘤性天皰瘡的濾泡樹突細胞肉瘤1 例報告

王麗芳，葉玉琴，于雪凡，鄧 暉

肌無力綜合征(Lambert-Eaton Syndrome，LEMS)是一種累及神經肌肉接頭突觸前膜乙酰膽堿釋放部位的自身免疫性疾病，臨床上分為癌性LEMS(50%～87%)和非癌性LEMS(13%～50%)兩類，其中最常見的是小細胞肺癌，其次為乳腺癌、胸腺瘤、胃癌、腎癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等，屬于副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)范疇。副腫瘤性天皰瘡(paraneoplastic pemphigus，PNP)是一種與自身免疫相關的獲得性大皰性疾病，病死率高。本文報道1 例合并肌無力綜合征及副腫瘤性天皰瘡的濾泡樹突細胞肉瘤患者應用“利妥昔單抗”的診治經過，并對其相關免疫學指標進行了檢測，現報道如下。

1 臨床資料

患者，女性，60 歲，因“四肢無力半年，雙眼瞼下垂、視物雙影4 m，言語笨拙、飲水嗆咳20 d”入院。患者于入院前半年出現四肢無力，近端稍重，活動后明顯，休息可減輕。4 m前出現雙眼瞼下垂，向右側視時出現復視。1 m 后向兩側視時均出現復視，同時伴有波動性言語笨拙、飲水嗆咳、進食困難、咀嚼無力。20 d 前出現呼吸困難及咳嗽無力，上述癥狀均具有晨輕暮重特點。近半年消瘦20 斤。15 y 前發現左側頸部腫物，逐漸增大，并累及左鎖骨下及腋窩，每隔4 y 行一次手術切除。3 y前再次手術，并在金域醫學檢驗中心行病理報告為“濾泡樹突型淋巴細胞肉瘤”，術后未進行任何放化療治療，患者無其他不適。高血壓病史4～5 y，規律用藥，血壓維持在130/80 mmHg 左右。支氣管炎病史1 m，發現竇性心動過速、左室舒張功能減低10 d。吸煙史30 y，約10 支/d，無飲酒史。入院體檢:體溫36.4℃，呼吸24 次/min，脈搏96 次/min，血壓140/90 mmHg，體表面積為1.52 m2，呼吸略急促，半臥位，左頸部、左鎖骨上、左腋窩可觸及數枚腫大淋巴結，最大直徑約3 cm×4 cm，質地較硬，邊界不清，活動度差，無壓痛。雙肺呼吸音弱，雙肺底可聞及細小水泡音，心率96 次/min，節律規整，腹平軟，無壓痛及反跳痛。神經系統查體:神清，構音障礙，雙眼瞼上抬無力，自然下垂至9-3 點位，疲勞試驗陽性，右眼外展不充分，雙側瞳孔等大，直徑約3.0 mm，直間接光反射靈敏，雙眼瞼閉合力弱，雙側鼻唇溝對稱等深，鼓腮不能，伸舌居中，雙側軟腭上抬力弱，抬頭不能，咳嗽力弱，四肢肌力5 級，肌張力正常，雙側腱反射正常，雙側病理征未引出，深淺感覺及共濟檢查未見明顯異常，無項強，Kernig 征陰性。肢體疲勞試驗陽性，QMG 評分32 分。入院后行新斯的明試驗陽性。實驗室檢查:血常規:白細胞27.36×109/L，中性粒細胞百分比0.93;血鈉133 mmol/L，氯92.8 mmol/L;血沉23 mm/1 h;血β2 微球蛋白3.45 mg/L;抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TMAb)50.98 IU/ml 升高;乙肝表面抗體陽性;心肌酶、肝功、艾滋病及梅毒抗體、腫瘤標志物均正常。頭部MRI 顯示腦干梗死，雙側多發腔隙性腦梗死;胸腺CT 平掃及增強均未見異常;肺CT 顯示右肺下葉支氣管炎變及炎性索條;左側肩頸區及腋窩多發腫塊;全腹多排CT:膽囊炎;心電圖:竇性心律過速，不除外陳舊性下壁心肌梗死;肌電圖:左正中神經、左尺神經、左腓總神經RNS 低頻見明顯遞減，高頻遞增改變。入院后再次行腋窩淋巴結穿刺活檢，病理結果仍為炎性假瘤樣濾泡樹突細胞肉瘤。患者入院后給予溴吡斯的明60 mg，3 次/d 口服，并抗炎、改善通氣，5 d出現呼吸困難加重，行氣管插管及呼吸機輔助呼吸，予丙種球蛋白0.4g/kg·d 靜點5 d，甲基強的松龍1000 mg 沖擊治療。入院10 d 時出現口腔多處潰瘍，直徑約1～5 cm 不等，底覆白苔，并雙側腋下、右季肋部、背部交替出現紅色皮疹，直徑1～2 cm，壓之腿色，表面無突起或破潰，經皮膚科會診考慮為扁平苔癬，并給與抗過敏、調節免疫治療。患者病情曾短時間內緩解，于入院25 d 時脫離呼吸機，皮疹及口腔潰瘍好轉。當激素減量至口服劑量時，患者癥狀再次加重，脫機8 d 后再次使用呼吸機輔助呼吸。考慮患者病情重，激素及丙種球蛋白治療未見明顯療效，于入院后32 d 時給予“利妥昔單抗(RTX)”330 mg/m2，每周1 次靜脈點滴。RTX治療12 d 后患者成功脫機，15 d 時堵塞氣管切口可以講話，音量逐漸升高，19 d 時可以自主進食，吞咽稍費力，雙眼閉合較前有力，可以自行抬頭、坐起，30 d 時患者可以下床自由行走，皮疹及口腔潰瘍好轉，33 d 后患者出院。出院1 w 時隨訪，患者雙眼瞼無下垂，復視消失，呼吸正常，進食正常，可自主咳痰，可在室內自由行走，QMG 評分為8 分。出院后8 d患者出現全身皮疹，并逐漸加重，伴嚴重的皮膚損害，呈多形性，表現為融合紅斑，伴水皰、糜爛和結痂，累及外陰。入住皮膚科，診斷為“天皰瘡”，給予激素及丙種球蛋白治療，患者病情無好轉，并逐漸出現發熱、黃疸，ERCP 顯示毛細膽管內膽汁淤積，最終因多臟器功能衰竭去世。

2 討論

本例女性，60 歲，有15 y 頸部淋巴結腫大病史，診斷為“炎性假瘤樣濾泡樹突細胞肉瘤”，每隔4 y 行腫大淋巴結切除治療，術后無特殊治療。半年前出現四肢無力，近4 m 病情加重，出現雙側眼瞼下垂、視物雙影，20 d 前出現言語笨拙、飲水嗆咳，伴明顯疲勞現象，入院后迅速出現呼吸肌無力，新斯的明試驗陽性，結合病史患者可以明確診斷為“肌無力綜合征”。患者在經過丙種球蛋白治療及激素沖擊治療后癥狀曾一度好轉，但脫離呼吸機8 d 后再次出現肌無力危象，重新給予插管及呼吸機輔助通氣，考慮到患者有15 y 濾泡樹突細胞肉瘤病史，故給予利妥昔單抗治療，患者肌無力癥狀逐漸好轉，但繼發天皰瘡，因醫治無效，死于多臟器功能衰竭。

濾泡樹突細胞肉瘤是一類形態學呈梭形或橢圓形的細胞，表型上呈現濾泡樹突細胞特征的腫瘤性增殖。病因不明，是少見的腫瘤，多見于成人，男女性別相當。頸部淋巴結是最常發生的部位，多表現為緩慢生長的無痛性腫塊，腫瘤細胞普遍表達非腫瘤濾泡樹突細胞的表型，生物學行為惰性，是低度惡性的肉瘤，多數可手術切除干凈，40%～50%的病例出現局部復發［1］。該患者每隔4 y 手術切除一次，3 y 前最后一次手術，術后未經任何治療，且無遠處轉移征象，表明該腫瘤生物學行為為惰性。

濾泡樹突細胞肉瘤合并肌無力綜合征的報道并不多見，屬于副腫瘤綜合征(PNS)范疇。PNS 為腫瘤的非局部播散、轉移引起的神經系統損害綜合征，其確切的發病機制尚不清楚，但普遍認同的是自身免疫反應學說，該學說認為腫瘤細胞膜蛋白與神經元具有共同的抗原決定簇，針對腫瘤的抗體可與神經元發生交叉免疫反應損害神經系統。該患者在診斷為濾泡樹突細胞肉瘤后合并LEMS 同時伴發副腫瘤性天皰瘡(PNP)，這在國內外均屬罕見病例。

PNP 是一種自身免疫性大皰性皮膚病，臨床表現為嚴重的黏膜糜爛和多形性皮膚損害，死亡率高達80%［2］。PNP最常伴發的腫瘤是淋巴細胞增生性腫瘤，包括非何杰金淋巴瘤、Castleman 病(又稱巨大淋巴濾泡樣增生)、胸腺瘤、濾泡樹突細胞肉瘤等［3］，我國PNP 患者伴發的腫瘤主要為Castleman 病［2］，本例患者為濾泡樹突細胞肉瘤并發PNP，引起皮膚黏膜損害。濾泡樹突細胞肉瘤是來源于外周淋巴組織的非淋巴樣輔助細胞腫瘤，1986 年由Monday 首次報告1 例發生于頸部淋巴結的患者。該腫瘤大部分發生于腹部、頸部和縱膈內的淋巴結，小部分發生于淋巴結外組織［4］。其發病機制有多種假說，包括交叉反應學說、細胞因子學說、細胞免疫學說或表位擴散學說等，對伴發濾泡樹突狀細胞肉瘤PNP 患者的進一步研究結果表明，在腫瘤中存在的少數B 細胞同樣能產生抗體，提示PNP 伴發的腫瘤產生抗體是一種較廣泛的現象［2］。該患者在住院10 d 時出現口腔潰瘍，雙季肋部、腋下、后背等部位出現皮疹，當時曾被誤診為“扁平苔癬、藥物性皮疹”等，經丙種球蛋白注射、激素治療，皮疹曾一度好轉，出院時皮疹再次加重，并出現融合紅斑、水皰、糜爛和結痂，符合副腫瘤性天皰瘡的臨床特征。

利妥昔單抗(Rituximab)是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細胞膜的CD20 抗原特異性結合，引發B 細胞溶解的免疫反應，常常用于淋巴瘤的治療。2004 年Gajra及其同事報道了1 例合并非何杰金淋巴瘤的重癥肌無力患者，應用利妥昔單抗治療后癥狀明顯好轉［5］，此后不斷有個案報道該藥對于難治性、復發型MG 療效確切且持久，尤其對于AchR 抗體和MuSK 抗體雙陽性的MG 治療效果明顯［6～9］，治療劑量為375 mg/m2，每周1 次靜脈注射，4 w 為1療程。該藥物的主要副作用是發熱、寒戰，提前注射潑尼松或苯海拉明可以減少這種副作用。僅有少數報道會出現進行性多灶性白質腦病。但往往是出現在應用利妥昔單抗治療自身免疫病如系統性紅斑狼瘡、風濕性關節炎和血管炎的患者。至今沒有報道重癥肌無力患者應用利妥昔單抗出現進行性多灶性白質腦病者。該患者濾泡樹突細胞肉瘤病史15 y，且合并肌無力綜合征，常規治療方法無明顯療效，脫離呼吸機困難，因此考慮給予該藥物治療。歐洲的文獻報道治療劑量為375 mg/m2，因考慮到患者為亞洲人，最終給予330 mg/m2，治療后患者呼吸肌力量逐漸恢復，并于12 d 后順利脫機，其體內CD20 細胞數量由原來的23.4%降至0.5%，并始終維持在這一水平，患者肌無力癥狀逐漸好轉，并于療程結束后出院，出院時QMG 評分為9 分，但終因合并的副腫瘤性天皰瘡醫治無效，死于嚴重的肝衰竭。本例患者應用丙種球蛋白、激素、RTX 診治過程中，病情曾有所好轉，但若能及時切除腫瘤，并加用血漿置換治療，可能病情會有所緩解。

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