胃癌新輔助化療

巴雅爾瑪 王雷 翁昊 呂文杰 董平 劉穎斌★

胃癌新輔助化療

巴雅爾瑪 王雷 翁昊 呂文杰 董平 劉穎斌★

胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一。近年來，胃癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐漸下降的趨勢，但東亞地區(qū)仍是全球胃癌發(fā)病率及病死率最高的地區(qū)［1］。2011年中國城市和農(nóng)村胃癌病死率分別為19.66/10萬和22.09/10萬，均居惡性腫瘤死因第3位［2］。目前，國內(nèi)外針對胃癌的治療主要采取手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療方案。胃癌的術(shù)后輔助治療并無統(tǒng)一方式，日本傾向于術(shù)后輔助化療采用單藥治療的方法，美國則采取術(shù)后同步放化療（INT0116試驗）［3］。近幾年研究認為，新輔助化療可以縮小腫瘤，使不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)根治的機會，從而提高手術(shù)切除率。

1　胃癌新輔助化療的基本原理及發(fā)展歷史

新輔助化療（NACT）也稱為術(shù)前化療，指在行手術(shù)或放療之前應用的全身性化療，這種在腫瘤綜合治療中先應用化療的方法也稱早期化療，可以作為體內(nèi)的藥敏試驗為術(shù)后化療提供依據(jù)。NACT是1982年由Frer首先提出的，主要用于乳腺癌、頭頸部癌、骨腫瘤等實體腫瘤化療。由于術(shù)后化療對進展期胃癌的治療效果并不理想，Willke［4］等在1989年首先報道了NACT在胃癌治療中的應用，為胃癌特別是進展期胃癌的治療方法提供了新的方向。目前，NACT目前作為綜合治療的一部分已得到越來越多的關(guān)注，其在胃癌治療中的地位也日趨重要。胃癌“新”輔助治療理念建立在輔助治療有效的大前提下，將一部分術(shù)后治療提前到術(shù)前進行，以達到縮小原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶、減少腹腔內(nèi)侵犯及手術(shù)難度、提高切除率、控制微小轉(zhuǎn)移病灶、減少術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移、延長患者生存期的目的［5］。兩者有共同的理論基礎(chǔ)、治療實踐，且在治療時機的選擇相輔相成。因此，在進行新輔助治療設計時，參照現(xiàn)有的標準輔助治療模式是必不可少的。從臨床實踐角度看，由于進展期胃癌患者的手術(shù)難度大，復發(fā)風險高，遠期生存差，需要多種治療方法的聯(lián)合應用，是新輔助治療最可能帶來生存受益的人群。因此，如何有效的制定針對性的化療方案是目前及今后的研究重點。

2　胃癌新輔助化療方案的選擇

新輔助化療方案選擇的原則是高效、低毒的聯(lián)合化療，避免單藥［6］。除目前已有循證醫(yī)學證據(jù)的化療方案如ECF（表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶）［7］或FP（氟尿嘧啶和順鉑）方案［8］外，還可選擇在晚期胃癌化療中已證實與上述方案的效果具有可比性的其他藥物組合，如 FOLFOX（5-FU/亞葉酸鈣加草酸鉑）［9］，XELOX（卡培他濱加草酸鉑）［10］，EOX（卡培他濱加草酸鉑和表阿霉素）［11］及紫杉類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案如DCF［12］（多烯紫杉醇加順鉑和5-FU/ 亞葉酸鈣）、PCF（紫杉醇、順鉑加5-FU）［13］、DX（多烯紫杉醇加卡培他濱）、PX（紫杉醇加卡培他濱）［14］等。方案選擇時要了解各種藥物的作用機制、不良反應以及對癥處理方法，并及時調(diào)整藥物劑量。

2013年版NCCN 胃癌臨床實踐指南提出ECF或改良ECF（奧沙利鉑、卡培他濱） 方案作為新輔助化療的標準方案，被廣泛接受［5］。隨著對新輔助化療研究的深入，一些新的化療方案也被提出。英國國立癌癥研究所（NCRI）REAL-2 Ⅲ期臨床研究建議卡培他濱替代5-Fu、奧沙利鉑替代順鉑的EOX方案［15］，瑞士臨床癌癥研究組（SAKK） 提出DCF方案（多西他賽、順鉑加5-Fu）［16］，目前，日本正在進行一項以新型口 服氟尿嘧啶、替吉奧和順鉑三藥聯(lián)合使用作為不能手術(shù)切除的局部進展期胃癌新輔助化療方案的臨床試驗（JCOG0501），初步結(jié)果表明總體緩解率87.1%，且無明顯毒副作用，應用于不能手術(shù)切除的局部進展期胃癌是安全合理的選擇［17］。盡管目前有許多化療方案應用于新輔助化療，但尚無理想的方案，還有待于進一步的探索。

3　術(shù)前最佳化療周期

新輔助化療因用藥、腫瘤分期、合并疾病等因素尚無統(tǒng)一的周期數(shù)。有研究者通過組織學研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療2個周期的手術(shù)患者，組織學檢查顯示有明顯的腫瘤壞死性改變。＞3個周期，腫瘤縮小不明顯；＞4個周期的患者，腫瘤反有增大的趨勢。同時因化療時間太長，可能出現(xiàn)骨髓抑制得不到緩解，延誤手術(shù)時機。因而，國內(nèi)及國際上的化療周期都控制在＜3個周期。推薦1次/4～6周，組織學或影像學評價，間隔不宜＞6個周，以便及時了解腫瘤進展及化療療效而及時手術(shù)。對于無遠處轉(zhuǎn)移的局部進展期胃癌，推薦6～8周的NACT方案，而＞Ⅳ期的患者可以根據(jù)具體情況適當延長，但不能＞3個月。在治療結(jié)束后，建議間隔3～4周行手術(shù)切除，并同時病理組織學評價［18］。

Ninomiya等以4周為1個療程，前三周口服S-1 80mg/ m2，并在第8天靜脈內(nèi)輸注順鉑60mg/m2。當患者結(jié)束2個療程的化療后，即行D2切除術(shù)或D2合并主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。在JCOG0405實驗中，化療結(jié)束后，手術(shù)進行仍有困難，可再補充行1個療程的化療。手術(shù)后，如腫瘤無復發(fā)則無需后續(xù)化療［19］。這是臨床上比較新的化療治療方法，能在一定程度上提高短期和長期存活率。

4　新輔助化療對術(shù)后并發(fā)癥的影響

Fink等［20］報道，盡管新輔助化療還存在著各種問題，但總體上不會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率。新輔助化療患者術(shù)后肝、腎功能恢復及術(shù)后切口的愈合與未進行化療的患者無明顯差異。采用S-1和docetaxel新輔助化療后，手術(shù)切除的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率有所下降。研究者對Ⅲ 期胃癌患者行S-1和多西紫杉醇聯(lián)合治療并評估其療效。該方案表現(xiàn)出較輕的毒性并取得較高的R0切除率（100%），經(jīng)短期隨訪，幾乎未發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，僅1例胰瘺和1例吻合口狹窄，同時也未復發(fā)［4］。Ⅲ期胃癌患者在接受新輔助化療和手術(shù)聯(lián)合治療后，短期預后較傳統(tǒng)治療方法有顯著改善，其毒副作用亦較弱。在Ⅲ期患者嘗試性的使用多種新輔助化療方案有助于發(fā)現(xiàn)對預后最佳的治療選擇。Lowy等［21］應用5-FU，依托泊甙、順鉑的新輔助化療方案發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療緩解和未緩解者的5年生存率分別是83%和l1%，相對于較高的生存獲益，新輔助化療引起的并發(fā)癥是輕微的。

5　新輔助化療與化療后手術(shù)的關(guān)系

手術(shù)不但是一種有效的治療手段，而且通過手術(shù)也可以對新輔助化療的療效進行客觀和直接的評估。Crookes等［22］對59例胃癌患者進行術(shù)前系統(tǒng)化療加術(shù)后腹腔內(nèi)化療，全組僅9例復發(fā)，平均存活時間＞45個月。對胃癌患者，特別是局部進展期患者進行新輔助化療后，R0手術(shù)成功率達61%～89%，新輔助化療加手術(shù)的局部進展期患者平均生存期l6～l8個月，明顯高于僅進行手術(shù)的局部進展期患者。術(shù)前化療會誘導胃及胃周組織形成纖維瘢痕，但這并不會增加手術(shù)的難度和危險性。另外，手術(shù)后出血或感染的危險性在化療后也不會增加。目前，國外的研究結(jié)果提示對于手術(shù)具體時間均選擇在新輔助化療后3～4周，只要患者各臟器功能恢復良好即可［23］。因此，手術(shù)時機的把握與選擇應把藥物、方案、毒性、療效和組織學影響考慮在內(nèi)。不同的化療方案，其藥物的作用機制、藥效和不良反應也不同，均會影響手術(shù)時機的選擇。

6　展望

目前仍然缺乏循證醫(yī)學的證據(jù)證實新輔助化療用于胃部腫瘤的療效及適應證，患者的隨訪亦未有效的進行，因此，難以獲得一致性的結(jié)論，從而無法有效推廣［24］。與其他腫瘤比較，胃癌對化療的有效率和組織病理學的改變率，就目前應用的化療方案來說還較低。盡管迄今關(guān)于胃癌NACT 的前瞻性隨機對照臨床試驗的報道有限，但NACT后患者的受益是不容忽視，因此這種治療模式已經(jīng)被美國腫瘤協(xié)會的治療指南所推薦在臨床中應用。而今，隨著新型化療及靶向藥物［25］的出現(xiàn)，腹腔鏡、功能影像如PET 、核磁共振水成像等新型技術(shù)的應用及推廣，腫瘤分子生物學的研究進展等，胃癌NACT研究出現(xiàn)了新的契機。因而，繼續(xù)進行一些高質(zhì)量的臨床研究，探討術(shù)前給藥時機，開發(fā)不同給藥途徑，準確評估治療前風險，探索高效低毒新方案，研制新型抗腫瘤藥物，選擇合適人群，將是今后胃癌新輔助化療研究的方向。

1 Jemal A， Bray F， Center MM， et al.Global cancer statistics. CA： a cancer journal for clin icians，2011，61（2）：69～90.

2 鄒 文斌， 李兆申.中國胃癌發(fā)病率及死亡率研究進展. 中國實用內(nèi)科雜志，2014，（04）：408～415.

3 張煜，馬力文.局部進展期胃癌的新輔助化療.癌癥進展，2012，（05）：466～469.

4 Wilke H， Preusser P， Fink U， et al. Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer： a phase II study with etoposide，doxorubicin， and cisplatin. J Clin Oncol，1989，7（9）：1318～1326.

5 Biffi R， Fazio N， Luca F， et al.Surgical outcome after docetaxel-based neoadjuvant chemoth erapy in locally-advanced gastric cancer. World journal of gastroenterology ： WJG，2010，16（7）：868～874.

6 Songun I， Putter H， Kranenbarg EM， et al.Surgical treatment of gastric cancer： 15-year fol low-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. The Lancet Oncology， 2010，11（5）：439～449.

7 Ajani JA， Bentrem DJ， Besh S， et al.Gastric cancer， version 2.2013：featured updates to th e NCCN Guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network ： JNCCN， 2013，11（5）：531～546.

8 Takano S， Oda K， Koda K， et al.Pathological evaluation of neoadjuvant chemotherapy with l ow-dose FP therapy for advanced gastric cancer. Gan to kagaku ryoho Cancer & chemotherapy， 2007，34（4）：555～558.

9 Zhang J， Chen RX， Zhang J， et al.Efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy with modi fied FOLFOX7 regimen on the treatment of advanced gastric cancer. Chinese medical journal， 2012，125（12）：2144～2150.

10 Boda-Heggemann J， Weiss C， Schneider V， et al.Adjuvant IMRT/ XELOX radiochemotherapy impro ves long-term overall- and diseasefree survival in advanced gastric cancer. Strahlentherapie und Onkologie： Organ der Deutschen Rontgengesellschaft，2013，189（5）：41～423.

11 Chen W， Shen J， Pan T， et al.FOLFOX versus EOX as a neoadjuvant chemotherapy regimen for patients with advanced gastric cancer. Experimental and therapeutic medicine，2014，7（2）：461～467.

12 Inal A， Kaplan MA， Kucukoner M， et al.Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil compared with Modified Docetaxel， Cisplatin，and 5-Fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer： a retrospective analysis of single institution. Neoplasma. 2012，59（2）：233～236.

13 Ajani JA， Moiseyenko VM， Tjulandin S， et al.Clinical benefit with docetaxel plus fluorour acil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase Ⅲ trial of advanced gastric or gastroesophageal cancer adenocarcinoma： the V-325 Study Group. Journal of clinical oncology： official journal of the American Society of Clinical Oncology，2007， 25（22）：3205～3209.

14 Kang HJ， Chang HM， Kim TW， et al.A phase II study of paclitaxel and capecitabine as a fir st-line combination chemotherapy for advanced gastric cancer.British journal of cancer，2008，98（2）：316～322.

15 Sumpter K， Harper-Wynne C， Cunningham D， et al.Report of two protocol planned interim ana lyses in a randomised multicentre phaseⅢ study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. British journal of cancer， 2005，92（11）：1976～1983.

16 Kollmannsberger C， Quietzsch D， Haag C， et al.A phase II study of paclitaxel， weekly， 24- hour continous infusion 5-fluorouracil， folinic acid and cisplatin in patients with advanced gastric cancer. British journal of cancer， 2000，83（4）：458～462.

17 Sato Y， Takayama T， Sagawa T， et al.Phase II study of S-1， docetaxel and cisplatin combin ation chemotherapy in patients with unresectable metastatic gastric cancer. Cancer chemotherapy and pharmacolo gy，2010，66（4）：721～728.

18 季加孚，季鑫.胃癌新輔助化療的現(xiàn)狀與展望.中國腫瘤臨床，2012（20）：1458～1461.

19 Kurokawa Y， Shibata T， Sasako M， et al.Validity of response assessment criteria in neoadjuvant chemotherapy for g astric cancer（JCOG0507-A）. Gastric cancer ： official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association，2014，17（3）：514～521.

20 Fink U， Stein HJ， Schuhmacher C， et al.Neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer： update. World journal of s urgery， 1995，19（4）：509～516.

21 Lowy AM， Mansfield PF， Leach SD， et al.Response to neoadjuvant chemotherapy best predicts survival after curative resection of gastric cancer. Annals of surgery，1999，229（3）：303～308.

22 Crookes P， Leichman CG， Leichman L， et al.Systemic chemotherapy for gastric carcinoma followed by postoperative i ntraperitoneal therapy：a final report. Cancer， 1997，79（9）：1767～1775.

23 Knight G， Earle CC， Cosby R， et al.Neoadjuvant or adjuvant therapy for resectable gastric cancer： a systematic rev iew and practice guideline for North America. Gastric cancer ： official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association，2013，16（1）：28～40.

24 Ji J， Liang H， Zhan Y， et al.Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy （CLAS SIC）： Chinese subgroup analysis Zhonghua wei chang wai ke za zhi = Chinese journal of gastrointestinal surgery，2014，17（2）：133～138.

25 Bang YJ， Van Cutsem E， Feyereislova A， et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alo ne for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer （ToGA）： a phase 3， open-label， randomised controlled trial. Lancet， 2010，376（9742）：687～697.

200092 上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院普外科