注意缺陷多動障礙的神經電生理研究進展

吳緒旭 方海燕 陶丹紅 陶明★

注意缺陷多動障礙的神經電生理研究進展

吳緒旭 方海燕 陶丹紅 陶明★

注意缺陷多動障礙（ADHD）是兒童和青少年人群中較常見的一類心理行為障礙，其核心癥狀是注意缺陷、常伴有多動和沖動， 導致學習困難或行為問題， 其中70%的患兒癥狀可持續至青少年，30%患兒甚至可持續終生［1］。嚴重影響家庭關系和人際交往，成年患者常導致社交困難、交通肇事、沖動行為以及其他精神障礙。是當前兒童和青少年精神衛生領域研究的熱點之一。近年來隨著神經電生理技術在認知領域中的應用，探討ADHD患者大腦皮層電活動特征及規律也獲得了一些重要線索。

1　ADHD的概念與發病機制

ADHD是一種與正常兒童發育不相稱的兒童期精神障礙，影響著世界8%～12%的兒童［2］，導致兒童學習困難和社會功能的損害，給家庭和社會帶來巨大的負擔。在過去的50年里，對于ADHD的定義從一個具體的大腦功能障礙的概念逐步發展到與行為有關的多因素的綜合征，美國精神病學會《精神障礙診斷和統計手冊》第五版（DSM-V） 診斷標準，將注意缺陷/多動障礙（AD/HD）劃分為三種亞型，包括注意缺陷為主型（PI）、多動/沖動為主型（ HI）和混合型（CT）［2］。ADHD的病因和發病機制至今未明，目前普遍認為是由遺傳和多種環境因素共同作用的結果。Asherson等［3］在對雙生子和寄養子的研究結果分析后認為ADHD的個體罹患性既有遺傳基因的影響也有環境因素的作用。例如在一些地區的流行病學調查中較多ADHD兒童無鉛接觸史或較多鉛接觸史的兒童并未患ADHD，但與之相反，在病理生理學方面的研究提示患ADHD與鉛接觸史有密切關系［4］。

2　ADHD自發腦電分析進展

腦電圖是一種無創性的生物物理檢查法，不僅可以了解其生理功能，還可以反映病理變化。隨著計算機信息處理技術的提高，各種定量腦電檢測技術方法也不斷增加，為臨床提供日益豐富的分析指標。自發腦電分析是以常規腦電圖技術為基礎，臨床上按照信號頻率劃分為δ波（0.5～3.5 Hz）、θ波（3.5～7.5 Hz）、α波（7.5～13Hz）、β波（13～30Hz）。ADHD患者的自發腦電分析以此為基礎進行分析。

2.1θ波 一般認為在嬰兒期腦電圖主要以θ波和δ波等慢波為主，隨著年齡增加慢波逐漸減少，由此反映大腦的成熟程度及病理狀態。Clarke等［5］對ADHD兒童和青少年的腦電圖的研究顯示，在患兒的額葉區域有廣泛θ波活動的增加。ADHD患兒出現與其年齡不相稱的θ波活動增多提示其皮層活動的抑制與發育延緩相關。此外，有研究認為θ波與大腦的執行功能和記憶加工也有關。Sauseng等［6］對人和動物進行對比研究顯示在執行人工誘導的任務中θ波功率增加，更值得關注的是θ波和γ波振動之間的關系對于記憶功能也很重要，尤其是長期記憶和工作記憶，但是θ波波幅反映多方面的大腦綜合機制而不是只與記憶加工有關的綜合機制。

2.2β波 β波活動較多與人體的心理活動和大腦注意功能相關。大多數研究認為在ADHD患兒中大腦快波活動即β波活動減少，相對應的是彌漫性β波平均頻率也減少。Snyder等［7］通過薈萃分析顯示，ADHD患兒β波活動的效應量為-0.51（95 %的可信區間在-0.65～-0.35），與正常兒童相比β波功率平均下降6%。但Liechti等［8］報道ADHD患者β波功率是增加的，特別在腦電圖電極上兒童的β波功率要比成人高。不僅如此，還進一步證明較高的β波功率主要出現在眼睛閉合狀態時腦電圖的Fz上，這也表明與θ波類似，兩者均位于大腦的前額區域。顯然關于β波的機制還不是很明確，許多研究仍存在差異，但是大部分傾向認為ADHD兒童表現是位于前額區域的β波活動減少及功率下降。

2.3θ/β比率 與正常兒童相比ADHD患兒有較高的θ/ β，這對于不同ADHD亞型的分析是有其獨特的價值。研究顯示，在ADHD混合型患兒中最突出表現是θ波和θ/β比例增加［9］。另外，Monastra VJ等［10］研究也證實ADHD患兒比正常兒童的θ/β比例高，θ/β功率在Cz（中央中線）比Fz（額中線）或Pz（頂中線）均高，表明θ/β主要存在于中央區域。大部分研究認為ADHD兒童表現為θ/β的增多，但θ/β比例在ADHD患兒中不是特異性的指標，需要結合額部θ波和較低的α波波峰等一些不同的神經電生理學指標。

2.4α波 α波是主要位于枕部區域，當閉眼時大腦處于安靜狀態下呈現的波形。對腦電功率譜α波的研究發現在ADHD患兒中α波功率降低，并具有可變性；但有些學者卻提出相反的意見，認為α波活動是增多的［11］。Mohammad等［12］通過持續操作任務實驗（CPT）表明當ADHD患兒在執行CPT實驗后會出現α波功率增加，而在正常兒童中α波功率減少；這可能也反映主要與皮層高度覺醒有關的缺陷有關。也表明了ADHD患兒在神經網絡活動的動態變化存在缺陷。但是目前對于α波活動在ADHD的兒童研究的價值尚有待于進一步確認。

3　認知相關電位的研究進展

事件相關電位（ERP），是一種特殊的誘發電位，屬于近場電位，因能夠反映認知功能，也被稱作“認知電位”。是判斷大腦高級功能的客觀指標，也是目前神經精神科研究神經功能性疾病的重要手段之一。近年來有大量采用ERP對ADHD患者的執行功能障礙進行研究，相關的成分主要包括P300、關聯性負變（CNV）、失匹配負波（MMN）和N400等。

3.1P300 P300是ADHD中研究最多的事件相關電位，具有多重性變化相對應地有著不同認知機制和不同的大腦皮層分布定位，其是事件刺激后在300ms至400ms期間出現的正向晚電位成分，反映認知和注意力功能。研究證實，P3a是oddball范式實驗中加入一種小概率的新異刺激所誘發，比P3b的波峰早出現60～80ms，被認為是在前額、島葉、上頂區域的腦電神經元出現；而P3b是三種刺激在oddball范式實驗時進行靶刺激所呈現。Rachel V. Gow等［13］應用反應沖突抑制（Go/NoGo）任務比較ADHD患兒與正常兒童，發現ADHD患兒在抑制任務（NoGo task）和執行任務（Go task）中的錯誤率均顯著高于對照組，而且P3a和P3b的潛伏期均延長。同樣，在運用聽覺Oddball 范式任務中，ADHD患兒比正常對照組的P300的潛伏期顯著延長，而波幅顯著降低，這就提示ADHD患兒大腦加工速度減慢，抑制控制能力減弱［14］。此外，在對成人ADHD的研究中，運用聽覺Go/NoGo范式對14例ADHD患者和14例健康對照成人進行比較，發現P300的波幅較正常組降低，潛伏期延長，這與ADHD兒童的研究結果相似，并運用源電流密度顯示，成人ADHD組在大腦背外側前額葉皮質和扣帶回區域的源電流活動減少，提示ADHD不僅是反應抑制的損害，更是一個綜合的行為抑制方面的異常［15］。P300還可以作為評估藥物療效的指標之一。Masayuki Sawada等［16］對哌醋甲酯療效分析中發現，在用哌醋甲酯治療起效后的ADHD的兒童，P300的波幅在C4和Pz上比首次用藥治療要高。P300成分的失調是認知功能損害的一個指標。

3.2CNV CNV是一個與期待、警覺、注意相關的綜合心理應急反應過程，由兩種連續且不同進程的部分組成。CNV1是位于額中央朝向波較早的成分，而CNV2是位于頂中央的期待波較晚的成分。研究通過在外源性視覺空間注意方面對目標靶刺激的反應分析，發現ADHD患兒的CNV潛伏期延長，波幅降低，且CNV波幅與任務完成結果正相關，這個結果提示ADHD患兒并非存在視覺空間加工能力缺陷，而是在任務準備階段到反應階段過程中獲取信息的能力存在缺陷［17］。Bender等［18］研究顯示6到18歲患兒CNV2在Cz（中央區）隨著年齡的增加而增加，特別是年齡在12歲的患兒其CNV2達到最大波峰，而年齡小的患兒CNV2的多呈單側分布。在對ADHD兒童通過平均11年的跟蹤隨訪并對其進行CPT測試，結果發現，腦誘發電位各參數中只有CNV的波幅面積持續降低，且與反應時間及其標準差相關，這表明衰減的CNV是ADHD獨特穩定的標記物，可作為臨床觀察的指標［19］。但對成人ADHD的研究卻顯示相反的結論，Monica Dhar等［20］選取ADHD成人患者20例、有閱讀困難的患者16例，混合障礙的患者15例及正常成人16例，通過進行提示CPT任務測試（O-X CPT）發現僅在ADHD組出現執行功能損害，與正常組比較，CNV1和CNV2未出現明顯差異。

3.3MMN MMN是反映人腦對刺激差異的自動加工過程。與正常組比較，ADHD患兒MMN波幅降低，然而成人ADHD的MMN的波幅和潛伏期無顯著差異，提示自動加工障礙可以隨著年齡增大而改善［21］。Hilary Gomes 等［22］通過對時間差異自動加工過程的研究發現，與正常組比較，在四個偏差刺激方面，MMN波幅和潛伏期無明顯變化，此外當聲音的呈現時間發生變化時，兩組的辨別能力均有所降低，但頻率發生變化時相反，提示ADHD兒童對于時間有自動加工能力，執行能力的降低可能是由于對主觀認知和時間信息的缺乏。此外，還發現MMN可作為判斷ADHD癥狀程度和藥物治療效果的指標。Masayuki等［16］用聽覺Oddball任務對哌醋甲酯（MPH）療效分析發現，MPH治療起效后的ADHD的兒童與首次使用比較，在Pz和C4區域的MMN波幅較高，有顯著性差異，表明大腦刺激的自動加工能力可以通過藥物治療得到改善，MMN可作為MPH治療效果的指標。3.4 N400 N400是研究腦的語言加工原理的常用ERP成分，最初通過向被試者呈現一些正常語法的句子，句子中最后一個單詞與之前語句出現明顯歧義時引起的腦電變化，為語言腦機制研究提供了新的客觀指標。N400可以通過情緒面部表情誘發，Charlotte Tye等［23］對ADHD患兒、自閉癥患兒、ADHD+自閉癥患兒及正常兒童的情緒面孔（厭惡、可怕、憤怒、歡樂及中性表情）的辨別分析，與中性表情的態度比較，記錄ADHD患兒、ADHD+自閉癥患兒對可怕面部表情和歡樂表情時，中央區域N400的波幅均出現明顯降低，而自閉癥患兒則不同，由于情緒障礙疾病之間的關聯是基于情緒加工的不同階段，而ADHD患兒存在上下文處理階段方面的異常，這提示N400可以反映理解系統不同階段的活動。然而，目前關于N400對兒童ADHD的研究還較少，仍需進一步研究。

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23 Charlotte Tyea， Marco Battaglia. Altered neurophysiological responses to emotional faces discriminate children with ASD，ADHD and ASD+ADHD. Biological Psychology ，2014，103：125～134.

浙江省自然科學基金項目（LY13H090012）

310053 浙江中醫藥大學第二臨床醫學院（吳緒旭 方海燕 陶丹紅 陶明）