藥物超敏綜合征35例臨床分析

王 勉 黃一錦 張啟國 商 濤

·短篇論著·

藥物超敏綜合征35例臨床分析

王 勉 黃一錦 張啟國 商 濤?

對我院皮膚科35例藥物超敏綜合征患者資料進行回顧性分析，潛伏期20～50天，均有明確用藥史，其中別嘌醇16例、卡馬西平9例，磺胺類藥7例，苯妥英鈉2例，抗結核藥1例。皮疹表現(xiàn)為麻疹樣或猩紅熱樣型24例，多形紅斑型6例，剝脫性皮炎型5例。35例患者均有發(fā)熱、白細胞升高和肝功異常。此外，淋巴結腫大27例，肝臟腫大20例，黃疸6例，血嗜酸粒細胞增高30例，周圍血中發(fā)現(xiàn)異型淋巴細胞18例，血小板降低4例。35例患者均給予糖皮質激素治療，病情嚴重者加用免疫球蛋白等聯(lián)合治療。34例患者痊愈出院，1例死亡。

藥物超敏綜合征； 臨床分析

1 臨床資料

1.1 一般資料 35例DHS均為本院收治病例，男19例，女16例，年齡9～82歲。發(fā)病前均有明確用藥史，其中別嘌醇16例、卡馬西平9例，磺胺類藥7例，苯妥英鈉2例，抗結核藥1例。潛伏期20～50 d，皮疹表現(xiàn)為麻疹樣或猩紅熱樣型24例，多形紅斑型6例，剝脫性皮炎型5例，均伴有發(fā)熱，體溫37.5～40℃，伴淋巴結腫大27例，肝臟腫大20例，黃疸6例。

1.2 實驗室檢查 35例DHS血白細胞均有不同程度的升高，12×109/L～25×109/L，30例血嗜酸粒細胞增高，在0.06×109/L～4.1×109/L，18例周圍血中發(fā)現(xiàn)異型淋巴細胞，異型淋巴細胞占6%～14%。4例出現(xiàn)血小板降低，在40×109/L～80×109/L，入院時均有肝功異常，ALT 150～846 U/L，AST 126～786 U/L，LDH 325～937 U/L。

1.3 治療 糖皮質激素:35例均予甲潑尼龍治療，12歲以下甲潑尼龍1.5～2 mg/(kg·d)。12歲以上一般予甲潑尼龍60～100 mg/d，3～5天內病情不能控制時甲潑尼龍予加量50%，仍不能控制者予1 g/d沖擊治療。免疫球蛋白:病情嚴重，年齡大，有嚴重并發(fā)癥，一般情況較差的患者均予免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)，連續(xù)3～7 d。其它:根據(jù)病情予血漿置換，適當抗生素預防感染，保肝，免疫抑制劑等治療。

2 結果

2.1 治療結果 1例患者死亡，當時入院予甲潑尼龍80 mg/d，病情控制，25 d時在糖皮質激素減量至60 mg/d時，突然出現(xiàn)病情反跳，再予糖皮質激素100 mg/d，病情未完全控制，并出現(xiàn)肺部感染，由于經(jīng)濟原因，患者要求自動出院，出院后半月死亡。其余34例患者均痊愈出院，皮疹平均消退時間為15.5±3天，肝功平均恢復時間為28.3±6天，平均住院時間35±10天，出院時潑尼松用量一般為20～40 mg/d。34例出院患者有2例在隨診過程中由于糖皮質激素減量太快，出現(xiàn)病情反跳，予糖皮質激素加量后控制。

2.2 不良反應 治療過程中出現(xiàn)血糖增高6例，血壓增高3例，肺部感染3例，皮膚細菌感染2例，尿道感染1例。

3 討論

DIHS臨床診斷標準1①予某些藥物后，出現(xiàn)遲發(fā)型發(fā)病并迅速擴展為紅斑，大多進展為紅皮病；②停用致敏藥物后，癥狀仍可遷延 2周以上；③體溫＞38℃；④伴發(fā)肝功損害；⑤至少伴有下列1項血液學改變:A.白細胞升高(＞11×109/L)；B.嗜酸粒細胞百分比或絕對計數(shù)升高；C.出現(xiàn)異型淋巴細胞(＞5%)；⑥淋巴結腫大；⑦HHV－6再激活。典型的具備以上全項，非典型的具備1－5項。本組病例中，有22例為完全型，具備以上前6項，完全型中僅有2例行HHV－6檢測為陽性，其余未進行檢測。13例為不完全型(具備以上5項)。臨床常見的致敏藥物有卡馬西平、苯妥英鈉、別嘌醇、磺胺類、四環(huán)素類、拉莫三嗪、抗結核藥等。其發(fā)病機制目前尚未完全明確，可能與以下兩種因素有關:①藥物主要通過免疫機制引起DIHS，其次藥物活性代謝產(chǎn)物引起細胞氧化性損害導致細胞應激和損傷相關分子釋放。這些分子作為共刺激信號促進藥物特異性T細胞活化，從而破壞細胞，造成細胞損傷、誘導凋亡。故藥物及其代謝產(chǎn)物既是藥源性抗原又能對靶細胞產(chǎn)生細胞毒作用，最終導致藥物特異性遲發(fā)型T細胞變態(tài)反應。2②HHV－6感染再激活。與一般藥疹停藥后癥狀迅速緩解不同，DIHS典型臨床表現(xiàn)具有雙峰性，認為第一次高峰與藥物過敏有關，第二次高峰與HHV－6感染有關。HHV－6是一種嗜人淋巴細胞病毒，有兩種血清型，HHV－6A和HHV－6B，HHV－6B是導致DIHS的主要病因，在機體免疫力下降時，HHV－6再活化。HHV－6主要累及CD4＋T細胞，可改變多種免疫相關表面抗原的表達，并增加DIHS的易感性。3

目前認為治療上主要是停用可疑致敏藥物，系統(tǒng)應用糖皮質激素，靜注人免疫球蛋白、血漿置換、抗病毒、環(huán)孢素等。對于糖皮質激素的治療有爭議，因有認為其可使HHV－6再激活而增加病毒擴散的危險。從本組資料看，早期、足量使用糖皮質激素是必要的。34例痊愈的患者中，有29例用甲潑尼龍1.5～2 mg/ (kg·d)在1周內病情得到控制，3例將甲潑尼龍加量50%后控制，2例仍不能控制者予1 g/d沖擊治療。免疫球蛋白制劑系從人血漿分離純化而來，主要由IgG組成，尚有少量的IgA、IgM和白蛋白，近年來，其治療重癥皮膚病的療效日益受到關注。目前認為免疫球蛋白治療重癥藥疹的機制有以下幾點:(1)抑制細胞間Fas(CD95)－FasL(CD95L)通路的信號轉導，從而阻止角質形成細胞的凋亡。(2)含有抗病毒的自然抗體。(3)提高糖皮質激素敏感性，協(xié)同抑制淋巴細胞活化而減輕免疫反應。4近年來國內已有較多學者報道將血漿置換用于皮膚科某些重癥疾病的治療。本組中，有2例聯(lián)合應用大劑量糖皮質激素及免疫球蛋白治療后1周內病情未緩解，予轉ICU同時予配合血漿置換，病情控制。血漿置換主要機制與其特性－篩系數(shù)有關，蛋白質、補體、纖維蛋白原、膽固醇等的篩系數(shù)都小于1.0，均不能通過血漿置換器而被截留下來，體內可致病的物質如自身抗體、免疫復合物、同種異體抗原、冷球蛋白、輕鏈、內毒素等被分離出來。但由于血漿置換價格昂貴(每日費用在數(shù)千元至萬余元不等)，有傳播乙肝、梅毒、艾滋病等可能，本身也有導致嚴重過敏的可能，限制了其臨床應用。本組病例中，1例強制性脊柱炎患者，因使用磺胺類致敏，予糖皮質激素、免疫球蛋白聯(lián)用免疫抑制劑環(huán)孢素治療，取得滿意效果。抗病毒治療目前認為僅限于對伴有腦脊髓腦膜炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的DIHS患者。

通過本組病例，筆者對本病診斷及治療心得有以下幾點:(1)與普通藥疹的瘙癢劇烈不同，DIHS皮疹大多無自覺癥狀，且伴發(fā)熱等系統(tǒng)癥狀，臨床最常見誤診為病毒疹。(2)未及時使用糖皮質激素或用量不足。本組資料中有5例，早期僅表現(xiàn)面部腫脹，軀干上部密集皮疹，由于未正確及早使用足量糖皮質激素，而后出現(xiàn)病情發(fā)展迅速，演變?yōu)橹匕Y藥疹。(3)對于病情危重者，提倡聯(lián)合治療。DIHS屬重癥藥疹，需使用大量糖皮質激素且時間較長，而單一大劑量使用糖皮質皮質激素，其起效慢，不良反應嚴重。本組資料中，有15例聯(lián)合使用糖皮質激素及免疫球蛋白，3例同時給予糖皮質激素、免疫球蛋白、血漿置換或免疫抑制劑三聯(lián)治療，取得了良好的效果。

1橋本公二.DIHS的研究進展與診斷標準.日本醫(yī)學介紹，2004，25(2):69－70.

2 Naisbitt DJ，Pimohamed M，Park BK.Immunophamacology of hypersensitivity reactions to drugs.Curr Allergy A stima Rep，2003，3:22－29.

3 Shepherd GM.Hypersensitivity reactions to drugs:evaluation and management.Mt Sinai J Med，2003，70:113－125.

4 Peyriere H，Dereure O，Breton H，et al.Variability in the clinical pattern of cutaneous side－effects of drugs with systemic symptoms；does a DRESS syndrome really exisy?Br Dermatol，2006，155(2):422－428.

(收稿:2013－03－08 修回:2013－08－03)

Clinical analysis of 35 patients with drug－induced hypersensitivity syndrome

WANG Mian，HUANG Yi-jin，ZHANG Qi-guo，et al.Department of Dermatology and Venereology，The First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen，361003

The clinical data of 35 patients with drug－induced hypersensitivity syndrome(DIHS)were analyzed retrospectively.Incubation of DIHS in the 35 patients was 20 to 50 days.All patients were confirmed to be caused by one drug.Sixteen patients were caused by allopurinol，9 by carbamazepine，7 by sulfonamides，2 patients by phenytoin sodium and one by antituberculosis drug.The eruption was measles－like or scarlet fever－like types(24 patients)，erythema multiforme type(6 patients)and exfoliative dermatitis type(5 patients).All patients were accompanied by fever，leukocytosis and abnormal liver function.In addition，there were lymphadenectasis in 27 patients，hepatomegaly in 20，jaundice in 6，eosinophilia in 30 atypical lymphocytes in peripheral blood in 18 and reduction of platelet in 4.These patients were treated with glucocorticoids and immunoglobulins.Thirty－four patients recovered and one died.

drug－induced hypersensitivity syndrome；clinical analysis藥物超敏綜合征(DIHS或DHS)，又稱藥物反應伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀(DRESS)，具有皮膚和系統(tǒng)表現(xiàn)的嚴重藥物不良反應，臨床少見。現(xiàn)將我科2003－2012年來院治療的住院患者35例總結如下。

廈門大學附屬第一醫(yī)院皮膚性病科，廈門，361003

?通信作者