血管內(nèi)皮細(xì)胞來源的主要酶類及其功能

，

(南華大學(xué)藥物藥理研究所，湖南 衡陽 421001)

·文獻(xiàn)綜述·

血管內(nèi)皮細(xì)胞來源的主要酶類及其功能

全海燕，秦旭平*

(南華大學(xué)藥物藥理研究所，湖南 衡陽 421001)

血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅僅在血管與血液中間起屏障作用，而且還有分泌功能，其功能紊亂是導(dǎo)致血管功能和結(jié)構(gòu)改變的重要因素。目前，人們對血管內(nèi)皮細(xì)胞所分泌的酶研究比較清楚的主要包括一氧化氮合酶(NOS)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，還原型輔酶Ⅱ氧化酶(NADPH)和環(huán)氧合酶(COX)等。這些酶分泌失調(diào)不同程度地影響血管功能，進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。

血管； 內(nèi)皮細(xì)胞； 酶； 內(nèi)分泌

血管內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋在血管內(nèi)腔表面的單層扁平鱗狀細(xì)胞。它通過向管腔內(nèi)伸出質(zhì)突,增加內(nèi)膜的表面積，一方面在血管與血液中間起屏障作用；另一方面它通過分泌多種酶在維持血管穩(wěn)態(tài)及重構(gòu)、血栓形成及纖維蛋白溶解、血管舒縮調(diào)節(jié)等過程中發(fā)揮著重要作用。所以，內(nèi)皮也是功能異常活躍的內(nèi)分泌及旁分泌器官。深入研究內(nèi)皮的分泌功能對了解內(nèi)皮對血管功能的調(diào)節(jié)以及發(fā)現(xiàn)治療心血管疾病的新藥靶點(diǎn)有重要意義。本文就血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的主要酶作一概述，以餐讀者。

1 一氧化氮合成酶

一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)是一種催化NO生物合成的同工酶，它主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和吞噬細(xì)胞。但是血管內(nèi)皮細(xì)胞NOS在正常培養(yǎng)條件下呈低表達(dá)。NOS的調(diào)節(jié)主要是在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的水平，核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kB，NF-KB)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)和干擾素調(diào)節(jié)蛋白等都可以調(diào)節(jié)NOS的表達(dá)。NOS主管NO的生物合成，合成NO的前體是L-精氨酸，NOS作用于底物L(fēng)-精氨酸和O2，生成NO和L-瓜氨酸。內(nèi)皮合成和分泌NO等血管活性物質(zhì)的能力常被認(rèn)為是血管內(nèi)皮功能是否正常的標(biāo)志。切應(yīng)力和受體激動劑均可使血管內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，Ca2+與鈣調(diào)蛋白(Calmodulin,CaM)結(jié)合激活NOS。

NOS分為兩型：CaM依賴性的原生型NOS(constitutive NOS,cNOS)與非CaM依賴性的誘生型NOS(inducible NOS,iNOS)。其中，cNOS分為神經(jīng)元型NOS(neuronal NOS,nNOS)和內(nèi)皮細(xì)胞型NOS(endothelial NOS,eNOS)，eNOS不僅存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞，還存在于心臟和血小板。參與調(diào)節(jié)血管張力、心臟和腦組織的血流量和維持血流穩(wěn)態(tài)。iNOS存在于平滑肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、骨髓細(xì)胞的胞漿內(nèi)，細(xì)胞因子或者細(xì)菌內(nèi)毒素激活iNOS表達(dá)從而促進(jìn)NO的生成。而cNOS與膜結(jié)合的形式存在，緩激肽等激動劑能使cNOS的絲氨酸殘基磷酸化并轉(zhuǎn)移入胞漿內(nèi)[1]。

cNOS稱結(jié)構(gòu)型NOS，生理狀態(tài)下，cNOS維持NO的基礎(chǔ)釋放，NO主要的生物效應(yīng)調(diào)節(jié)血管的流量，流速和血管的阻力。其還可以傳遞細(xì)胞間的信息，故又稱為生理型NOS。近期的研究發(fā)現(xiàn)，T-鈣粘素能減弱eNOS的激活[2]，血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)能通過PI3K/Akt通路激活eNOS[3]，心肌梗死患者過高的胰島素水平可直接損害內(nèi)皮細(xì)胞功能，這些都可以直接或間接地影響NO的生物利用度，從而影響其生物學(xué)效應(yīng)。eNOS蛋白在正常條件下無活性表達(dá)，當(dāng)有內(nèi)毒素或其他細(xì)胞因子刺激時可誘導(dǎo)其基因表達(dá)。短時間內(nèi)產(chǎn)生大量的NOS進(jìn)而產(chǎn)生過量的NO，過量的NO又可以殺死微生物甚至腫瘤細(xì)胞，在免疫學(xué)方面有重要地位，故又稱病理型NOS。通心絡(luò)可通過PI-3K/Akt/HIF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)eNOS的表達(dá)，從而改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能[4]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞中高糖和棕櫚酸酯對Akt/eNOS通路的抑制作用[5-6]。此外，新近發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)的激活一方面介導(dǎo)了血管的抗炎作用；另一方面促進(jìn)eNOS的活性提高血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性從而減輕煙堿對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)上的損傷[7-8]。

2 緊張素轉(zhuǎn)化酶

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme,ACE )是一種外肽酶，又稱為激肽酶Ⅱ(kininase Ⅱ)。它主要功能是催化血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ )和水解緩激肽(bradykinin，BK)。以往認(rèn)為ACE只在肺組織表達(dá)，近來認(rèn)為ACE也能在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。血管內(nèi)皮細(xì)胞ACE可合成AngⅡ,其高表達(dá)對內(nèi)皮細(xì)胞具有間接損害作用。高水平的ACE活性，能夠抑制緩激肽誘導(dǎo)的組織血纖維蛋白溶酶原激活劑的釋放，容易誘發(fā)血栓和心肌梗塞[9]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(Angiotensin-converting enzyme-2,ACE2)，是ACE同族物，與之對應(yīng)最后命名為ACE2[10]。ACE2主要在各種血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞中表達(dá)，但表達(dá)量沒有ACE表達(dá)顯著[11]。ACE2是單羧基肽酶與ACE二肽酶不同，水解底物時只將肽鏈C端的一個氨基酸殘基剪切下，Ang Ⅰ和Ang Ⅱ是其作用底物。ACE2裂解Ang Ⅰ羧基端的亮氨酸殘基，生成血管緊張素1-9(Ang1-9)，再由ACE裂解生成血管緊張素1-7(Ang1-7)，也可通過分解AngⅡ,生成具有拮抗AngⅡ效應(yīng)的Ang(1-7)[12]。有研究結(jié)果表明Ang(1-7)可以通過一系列復(fù)雜的分子機(jī)制可以改善糖尿病性大鼠的左室重構(gòu)和心臟功能障礙，Ang(1-7)和培哚普利聯(lián)合干預(yù)保護(hù)心肌效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用[13]。

現(xiàn)已證明，抑制ACE不僅抗高血壓，有益于血管，而且還可以控制血管炎癥[14]。特別是當(dāng)他汀類藥物和ACEⅠ 合用可治療急性心肌梗死[15]。另外，臨床研究發(fā)現(xiàn)使用ACE抑制劑皮膚癌發(fā)病率也較低[16]。合用卡托普利和青蒿琥酯不僅可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成還可以治療癌癥[17]。數(shù)據(jù)表明,攝入的黑巧克力中含有大量的可可會抑制體外和體內(nèi)的ACE活性[18]。這也為預(yù)防心血管疾病提供新的飲食依據(jù)。文獻(xiàn)報道，福辛普利治療可改善老年冠心病患者內(nèi)皮功能[19]，卡托普利則通過保護(hù)血管壁二甲基精氨酸二甲胺水解酶活性，減少內(nèi)源性血清非對稱性二甲基精氨酸蓄積來對抗高脂飼養(yǎng)致動脈粥樣硬化家兔血管形態(tài)異常及功能損害[20]。

3 還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸

NADPH(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶(non-phagocytic cell oxidase,NOX)主要是由催化亞基gp9lphox、跨膜亞基p22phox、胞漿亞基p47phox和p67phox等組成的酶復(fù)合體,早期發(fā)現(xiàn)該酶特異存在吞噬細(xì)胞然后通過活性氧清除入侵的病原微生物而參與宿主防御。然而G蛋白偶聯(lián)受體激動劑、血小板源性生長因子、VEGF、TNF-α和細(xì)胞因子等都能激活和調(diào)控NADPH氧化酶的活性。后期發(fā)現(xiàn)NOX蛋白家族主要分布在內(nèi)皮、血管平滑肌細(xì)胞等非吞噬細(xì)胞中[21]并且在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)量呈正常水平。在外界的刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞的NOX通過失活或激活來降低或升高細(xì)胞內(nèi)的活性氧(reactive oxygen species,ROS)，ROS又作為第二信使參與炎癥反應(yīng)、甲狀腺功能減退和動脈粥樣硬化等心血管疾病的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在內(nèi)皮細(xì)胞中NOX4是NADPH氧化酶的主要表現(xiàn)形式。激活NOX4因素有很多，比如AngⅡ、低密度脂蛋白、內(nèi)皮素-1等[22-23]。

ROS引起的內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的主要原因，而AngⅡ、高糖、低剪切力都可以明顯增加細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平，導(dǎo)致線粒體功能障礙，最后促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。相關(guān)文獻(xiàn)報道紅花黃色素通過抑制ROS的產(chǎn)生和上調(diào)Bcl-2的表達(dá)保護(hù)AngⅡ誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷[24]。白藜三醇可能通過部分抑制NOX4活性改善氧化應(yīng)激損傷。輔酶Q10是一種有效的抗氧化試劑，并能通過改善AngⅡ誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙,治療相關(guān)的心血管疾病[25]。內(nèi)臟脂肪組織源的絲氨酸蛋白酶通過抑制caspase-3的激活和ROS的產(chǎn)生來保護(hù)丙酮醛誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷[26]。還有研究表明芝麻素一方面上調(diào)自發(fā)性高血壓大鼠主動脈eNOS mRNA的表達(dá),使內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放大量的NO；另一方面下調(diào)主動脈NADPH氧化酶p22phox和p47phoxmRNA的表達(dá)；恢復(fù)NO活性,達(dá)到降血壓的作用[27]。特別是心血管疾病跟糖尿病腎病與RBP4(retinol-binding protein 4)增加有很大的關(guān)系可能是通過激活NOX和NF-KB抑制人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上的炎癥因子[28]。這一系列研究說明NOX參與許多重要的病理和生理過程并跟血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密聯(lián)系。藥物一方面可以選擇性減弱血管內(nèi)皮細(xì)胞NOX復(fù)合體亞基Rac-1的活性進(jìn)而減輕血管內(nèi)皮功能失調(diào)；另一方面可以通過調(diào)控NOX表達(dá)改善體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)治療心血管疾病。

4 環(huán)氧化酶

環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素(prostaglandins,PGs)途徑中的一種關(guān)鍵酶。環(huán)氧化酶在內(nèi)皮細(xì)胞中有大量的表達(dá)，環(huán)氧化酶是一種雙功能酶，具有環(huán)氧化酶和過氧化氫酶活性并都能保護(hù)細(xì)胞。目前認(rèn)為環(huán)氧化酶具有三個亞型，即Cox-1、Cox-2和Cox-3。在心血管疾病，Cox-2作為誘導(dǎo)酶發(fā)揮保護(hù)作用,而Cox-1作為結(jié)構(gòu)酶參與合成前列腺素并實(shí)施生理性保護(hù)功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞通過產(chǎn)生內(nèi)皮源性收縮因子引起內(nèi)皮依賴性收縮,這一過程是通過Cox-1催化生成前列腺素類物質(zhì)激活血管平滑肌細(xì)胞上的血栓素-前列腺素受體來啟動血管收縮。另外，Cox-1還作為生理性酶還具有保護(hù)胃黏膜、激活血小板及維持腎功能的作用，并參與巨噬細(xì)胞分化[29]。已發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林主要抑制血小板Cox-1,可預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生。前列腺環(huán)素和前列腺素E2作為內(nèi)皮細(xì)胞代謝滅活脂類產(chǎn)物，對血管腔、區(qū)域血流量和血管生成有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用。許多心血管危險因素像細(xì)胞因子、膽固醇和脂蛋白都可誘導(dǎo)Cox-2高表達(dá)，在病理狀態(tài)下誘導(dǎo)Cox-2的活性不僅可以調(diào)節(jié)炎癥、疼痛、發(fā)熱和其它異常，還參與組織修復(fù)。但是，Cox-2在動脈粥樣硬化時其表達(dá)量下降[30]暗示著Cox-2可以在一定程度上保護(hù)動脈粥樣硬化損傷的血管。又有文獻(xiàn)報道，組織局部缺血缺氧時Cox-2表達(dá)上調(diào),并且其上調(diào)又能通過自身途徑影響新生血管的生成[31]。

環(huán)氧化酶催化合成的前列腺素有兩方面的功能：擴(kuò)張血管和收縮血管。一方面前列環(huán)素抑制對血小板積聚，促進(jìn)血管擴(kuò)張；另一方面血栓素A2促進(jìn)血小板積聚效果，促進(jìn)血管收縮。一旦血管發(fā)生病變，環(huán)氧化酶依賴的血管調(diào)節(jié)張力失去平衡，則血管以收縮為主。目前有發(fā)現(xiàn)Cox-2與抑制腫瘤的生長有著密切的關(guān)系[32]。短期的缺氧會增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成能力，其中就涉及到Cox-2/PGE2 信號傳導(dǎo)[33]。有實(shí)驗(yàn)證明晚期糖基化終末產(chǎn)物通過激活NF-KB誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中Cox-2的表達(dá)[34]。隨后發(fā)現(xiàn)H2O2能誘導(dǎo)Cox-2的活性參與內(nèi)皮修復(fù)過程，這就暗示著Cox-2能通過保護(hù)受損的內(nèi)皮細(xì)胞對心血管發(fā)揮有益作用[35]。

最近有研究Ocimum basilicum L(OBL)作為一種新型的中草藥其提取物在時效和量效上增加6-酮-前列腺素F1α的含量和減少血漿中前列腺素E2和血清血栓素B2的含量，提示OBL可以抑制Cox-2和刺激內(nèi)皮 Cox-1表達(dá)來治療心血管疾病[36]。還有文獻(xiàn)表明Cox-2激活生成的PGs會增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度,可上調(diào)凋亡抑制基因bcl-2表達(dá)及激活抗凋亡關(guān)鍵激酶Akt,抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[37]。塞來昔布作為Cox-2的抑制劑上調(diào)血管平滑肌中的血紅素氧合酶(Heme Oxygenase-1,HO-1)和錳超氧化物歧化酶(Manganese superoxide dismutase,MnSOD)抗氧化基因的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用[38]。Cox-3是Cox-1的一個剪接變體，在心臟和腦中含量最豐富，具體功能機(jī)制不清楚。

5 其它酶類

除以上酶類外，內(nèi)皮細(xì)胞還可以合成和分泌其它重要酶類，如內(nèi)皮脂肪酶(Endothelial Lipase,EL)、基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase，MMPs)等。EL在內(nèi)皮細(xì)胞主要調(diào)控脂蛋白的新陳代謝。各種炎癥刺激、免疫反應(yīng)和高糖高脂等多種因素都可調(diào)控其活性及表達(dá)。已發(fā)現(xiàn)EL與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)，EL表達(dá)增加會降低高密度脂蛋白水平，在2型糖尿病患者的EL水平明顯增加，但是它與高糖或者糖化血紅蛋白并無直接聯(lián)系[39]。目前已知MMPs有26個家族成員，其中人們認(rèn)識較清楚的是MMP-2和MMP-9，其主要功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)。MMP-2的產(chǎn)生和活化不僅與新生血管的生成有關(guān)，而且還與血管的通透性作用有關(guān)。有文獻(xiàn)就報道了MMP-2介導(dǎo)了VEGF增加血管內(nèi)皮細(xì)胞對低密度脂蛋白的通透性[40]。洛伐他汀可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中TNF-α誘導(dǎo)MMP-9的表達(dá)，一方面可能因?yàn)橐种萍?xì)胞因子的產(chǎn)生或者抑制核轉(zhuǎn)錄因子的激活，另一方面可能是抑制HMG-COA還原酶的合成。其間具體機(jī)制還不是很清楚[41]。洛伐他汀還可以改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能，減少血栓的形成和炎癥反應(yīng)等作用。在炎癥應(yīng)答時，多種炎癥因子(如TNF-α，IL-10和bFGF)都可以上調(diào)MMPs的水平，MMPs對動脈粥樣硬化斑塊處的血管重構(gòu)，斑塊的不穩(wěn)定性完整性及其破裂誘發(fā)的血管疾病都有著重要的作用。最近還有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)MMP-2基因的過表達(dá)可引起胰島細(xì)胞凋亡增加胰島素分泌功能下降[42]，這也就說明了MMP-2可以介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，血管內(nèi)皮不僅是血管和血液之間的屏障，而且是人體重要的內(nèi)分泌和旁分泌器官。內(nèi)皮細(xì)胞功能是否受損最終影響心、腦、腎等重要臟器血管性疾病的發(fā)生、發(fā)展。內(nèi)皮功能的檢測或者是內(nèi)皮上各種酶的表達(dá)變化已經(jīng)作為一個綜合指標(biāo)來證明動脈是否正常或者預(yù)防心血管疾病的關(guān)鍵因素。今后的主要任務(wù)，應(yīng)該是進(jìn)一步研究內(nèi)皮細(xì)胞分泌酶及其與疾病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)這些酶的機(jī)制與靶點(diǎn)。或者以這些酶為靶點(diǎn)，深入研究中醫(yī)中藥對相關(guān)疾病治療機(jī)制。這些研究將為進(jìn)一步揭示血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和防治心血管疾病具有重要意義。

[1] 陳臨溪，秦旭平，黃秋林.血管內(nèi)皮細(xì)胞與藥理臨床[M].北京：人民軍醫(yī)出版社,2012：96-100.

[2] Philippova Maria,Joshi Manjunath B,Pfaff Dennis,et al.T-cadherin attenuates insulin-dependent signalling,eNOS activation,and angiogenesis in vascular endothelial cells[J].Cardiovasc Res,2012,93(3):498-507.

[3] Eechoute K,van der Veldt AA,Oosting S,et al.Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and vascular endothelial growth factor (VEGF) predict sunitinib-induced hypertension [J].Clin Pharmacol Ther,2012,92(4):503-510.

[4] Liang JQ,Wu K,Jia ZH,et al.Chinese medicine Tongxinluo modulates vascular endothelial function by inducing eNOS expression via the PI-3K/Akt/HIF-dependent signaling pathway[J].J Ethnopharmacol,2011,133(2):517-523.

[5] Wang A,Li C,Liao J,et al.Ceramide mediates inhibition of the Akt/eNOS pathway by high levels of glucose in human vascular endothelial cells[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2013,26(1-2):31-38.

[6] Xiao-Yun X,Zhuo-Xiong C,Min-Xiang L,et al.Ceramide mediates inhibition of the AKT/eNOS signaling pathway by palmitate in human vascular endothelial cells[J].Med Sci Monit,2009,15(9):254-261.

[7] Kathuria S,Mahadevan N,Balakumar P.Possible involvement of PPARγ-associated eNOS signaling activation in rosuvastatin-mediated prevention of nicotine-induced experimental vascular endothelia abnormalities[J].Mol Cell Biochem,2013,374(1-2):61-72.

[8] Taneja G,Mahadevan N,Balakumar P.Fish oil blunted nicotine-induced vascular endothelial abnormalities possibly via activation of PPARγ-eNOS-NO signals[J].Cardiovasc Toxicol,2013,13(2):110-122.

[9] El Menyar AA,Altamimi OM,Gomaa MM,et al.The effect of high plasma levels of angiotensin-converting enzyme (ACE) and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) on the reperfusion after thrombolytic therapy in patients presented with acute myocardial infarction[J].J Thromb Thrombolysis,2006,21(3):235-240.

[10] 王前勝，晉學(xué)慶.ACE2-Ang(1-7)-Mas軸及其基因?qū)W研究進(jìn)展[J].中國心血管疾病研究，2009,7(10)：784-787.

[11] Crackower MA,Sarao R,Oudit GY,et al.Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function[J].Nature,2002,417(6891):822-888.

[12] 田海紅，秦旭平.血管緊張素(1～7)在心血管中的作用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2009,15(4)：493-495.

[13] 郭頌然，馬 虹，何建桂.血管緊張素(1-7)對異丙腎上腺素所致大鼠急性心肌缺血的保護(hù)作用[J].中山大學(xué)學(xué)報，2004,25(4):326-329.

[14] Siltari A,Viitanen R,Kukkurainen S,et al.Does the cis/trans configuration of peptide bonds in bioactive tripeptides play a role in ACE-1 enzyme inhibition[J].Biologics,2014,8:59-65.

[15] Amann U,Kirchberger I,Heier M,et al.Effect of renin-angiotensin system inhibitors on long-term survival in patients treated with beta blockers and anti platelet agents after acute myocardial infarction(from the MONICA/KORA Myocardial Infarction Registry)[J].Am J Cardiol,2014,114(3):329-335.

[16] Moscarelli L,Zanazzi M,Mancini G,et al.Keratinocyte cancer prevention with ACE inhibitors,angiotensin receptor blockers or their combination in renal transplant recipients[J].Clin Nephrol,2010,73(6):439-445.

[17] Krusche B,Arend J,Efferth T.Synergistic inhibition of angiogenesis by artesunate and captopril in vitro and in vivo[J].Evid Based Complement Alternat Med,2013,1-10.

[18] Persson IA,Persson K,H gg S,et al.Effects of cocoa extract and darkchocolate on angiotensin-converting enzyme and nitric oxide in human endothelial cells and healthy volunteers--a nutrigenomics perspective[J].J Cardiovasc Pharmacol,2011,57(1):44-50.

[19] 易春濤，陳旭，馬宏偉.福辛普利對老年高血壓患者血管內(nèi)皮功能的影響[J].中華全科醫(yī)學(xué),2011,9(3)：348-349.

[20] 徐文娟，馮 梅，劉麗華，等.卡托普利對動脈粥樣硬化家兔血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用及其機(jī)制[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2012,26(6)：816-822.

[21] 韓曉燕，高麗萍，劉菁.NADPH氧化酶NOX家族與疾病的關(guān)系[J].國際病理科學(xué)與與臨床雜志，2010,30(6)：513-517.

[22] Meng Y,Li T,Zhou G,et al.The Angiotensin-converting enzyme 2/Angiotensin (1-7)/Mas axis Protects against Lung Fibroblast Migration and Lung Fibrosis by Inhibiting the NOX4-derived ROS-mediated RhoA/Rho kinase Pathway[J].Antioxid Redox signal,2014 Oct 2.[Epub ahead of print]

[23] Xie X,Zhao R,Shen GX.Impact of cyanidin-3-Glucoside on Glycated LDL-Induced NADPH Oxidase Activation,mitochondrial dysfunction and cell viability in cultured vascular endothelial cells [J].Int J Mol Sci,2012,13(12):15867-15880.

[24] Wang C,He Y,Yang M,et al.Safflor yellow B suppresses angiotensin Ⅱ-mediated human umbilical vein cell injury via regulation of Bcl-2/p22(phox) expression[J].Toxicol Appl Pharmacol,2013,273(1):59-67.

[25] Tsuneki H,Tokai E,Suzuki T,et al.Protective effects of coenzyme Q10 against angiotensin Ⅱ-induced oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells[J].Eur J Pharmacol,2013,701(1-3):218-227.

[26] Phalitakul S,Okada M,Hara Y,et al.Vaspin prevents methylglyoxal-induced apoptosis in human vascular endothelial cells by inhibiting reactive oxygen species generation[J].Acta Physiol (Oxf),2013,209(3):212-219.

[27] 張俊秀，楊解人，李文星，等.芝麻素對自發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用及機(jī)制[J].皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2014,33(2)：102-107.

[28] Farjo KM,Farjo RA,Halsey S,et al.Retinol-binding protein 4 induces inflammation in human endothelial cells by an NADPH oxidase and nuclear factor kappa B-dependent and retinol-independent mechanism[J].Mol Cell Biol,2012,32(24):5103-5115.

[29] Simmons DL,Botting RM,Hla T.Cyclooxygenase isozymes:the biology of prostaglandin synthesis and inhibition[J].Pharmacol Rev,2004,56( 3):387-437.

[30] Kirkby NS,Lundberg MH,Wright WR.COX-2 protects against atherosclerosis independently of local vascular prostacyclin:identification of COX-2 associated pathways implicate Rgll and lymphocyte networks[J].PLoS One,2014,9(6):1-12.

[31] Palmieri D1,Aliakbarian B,Casazza AA,et al.Effects of polyphenol extract from olive pomace on anoxia-induced endothelial dysfunction[J].Microvasc Res,2012,83(3):281-289.

[32] Wang FL,Sun JY,Wang Y,et al.Oldhamianoside Ⅱ,a new triterpenoid saponin,prevents tumor growth via inducing cell apoptosis and inhibiting angiogenesis[J].Oncol Res,2013,20(8):369-376.

[33] Zhao L,Wu Y,Xu Z,et al.Involvement of COX-2/PGE2 signalling in hypoxia-induced angiogenic response in endothelial cells[J].J Cell Mol Med,2012,16(8):1840-1855.

[34] 張桂林，張訓(xùn)，侯凡凡.AGE 激活內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB及誘導(dǎo)COX-2表達(dá)的機(jī)制研究[D].廣州：第一軍醫(yī)大學(xué),2003,64-67.

[35] Eligini S,Arenaz I,Barbieri SS,et al.Cyclooxygenase-2 mediates hydrogen peroxide-induced wound repair in human endothelial cells[J].Free Radic Biol Med,2009,46(10):1428-1436.

[36] Umar A,Zhou W,Abdusalam E,et al.Effect of Ocimum basilicum L on cyclo-oxygenase isoforms and prostaglandins involved in thrombosis[J].J Ethnopharmacol,2014,152(1):151-155.

[37] Hsu AL,Ching TT,WangDS,et al.The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib induces apoptosis by blocking Akt activation in human prostate cancer cells independently of Bcl-2[ J].J Biol Chem,2000,275(15):11397-11403.

[38] Wang JS,Ho FM,Kang HC,et al.Celecoxib induces heme oxygenase-1 expression in macrophages and vascular smooth muscle cells via ROS-dependent signaling pathway[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2011,383(2):159-168.

[39] Pierart C,Serrano V,Rubio L,et al.Glucose effect in the expression of endothelial lipase in human endothelial cells and in patients with diabetes mellitus type 2[J].Nutr Hosp,2011,26(4):916-921.

[40] 王杰松，芮耀誠，吳久鴻，等.血管內(nèi)皮生長因子增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性的基質(zhì)金屬蛋白酶-2基質(zhì)[J].中華心血管雜志，2004,32(2):155-157.

[41] 曾鈞發(fā)，王 佐，羅 勇，等.洛伐他汀抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)和活性[J].中國動脈硬化雜志，2012,22(3)：217-220.

[42] 劉沖霄，萬曉玉，陳源文，等.細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶2基因過表達(dá)對INS-1細(xì)胞功能的影響[J].中國糖尿病雜志，2014,22(4)：358-363.

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.01.025

2014-08-27；

2014-10-14

國家自然科學(xué)基金(81173060)，南華大學(xué)留學(xué)歸國科研啟動基金(2010XQD44).

*通訊作者，E-mail:qinxuping@sohu.com.

R96

A

(此文編輯：蔣湘蓮)