慢性胰腺炎的疼痛治療研究進展

陳利媛　龔枚★

慢性胰腺炎的疼痛治療研究進展

陳利媛龔枚★

慢性胰腺炎（CP）是各種不同原因造成的胰腺局部、節段性或彌漫性的慢性進展性炎癥，導致胰腺不可逆的損害。反復發作或持續性腹部疼痛是CP最突出的癥狀，＞90%的患者有不同程度的腹痛，嚴重影響生活質量。隨著對CP認識的不斷深入，如何有效進行疼痛治療逐漸引起專家學者的重視。本文探討CP疼痛相關的內科治療、內鏡治療及外科手術干預等，以期觀察對CP疼痛的治療效果。

1　慢性胰腺炎的病因

長期過量飲酒、胰腺外傷和膽道疾病是CP的主要病因，另外還包括自身免疫因素、營養因素、遺傳因素、高鈣血癥、高脂血癥、特發性因素等。疼痛是CP最常見的臨床癥狀，并在長期的病程進展中及嚴重程度上具有高度的可變性。CP疼痛的發病機制是多因素的，包括胰腺內高壓、動脈缺血及胰腺神經源性改變或膽總管、十二指腸狹窄等。

2　內科治療

全面評估臨床數據對CP疼痛的治療尤為重要，如疼痛的程度、致病因素、胰腺內分泌和外分泌功能以及影像學資料等。目前臨床上仍主張一種保守的逐級治療方案，首先從內科藥物（如阿片類鎮痛藥）開始，若發現胰腺形態學上的異常（如導管異常），便采用內鏡或外科手術治療。

CP疼痛癥狀的內科治療應基于改善生活方式、控制飲食、戒煙限酒、積極治療膽道疾病等，進而達到止痛及減緩CP進展的目的。臨床上CP患者止痛藥物常包括胰酶制劑等非鎮痛藥物和鎮痛藥物，亦可選用普瑞巴林作為輔助鎮痛藥［1］。胰酶可以抑制膽囊收縮素（CCK）的釋放，減緩其對胰腺的刺激，從而使疼痛得到緩解。CP患者外分泌不足使CCK刺激胰腺加重，故CCK受體阻斷藥（丙谷胺）也有一定止痛效果。H2受體阻斷藥或質子泵抑制劑可使胰液分泌量降低，減小胰管內壓力，還能增加胰酶制劑的療效，從而減輕疼痛。上述藥物無效時可試用生長抑素衍生物奧曲肽。鎮痛藥物應以非甾體抗炎藥和對乙酰氨基酚開始，必要時用曲馬多或丙氧酚類藥物。另外，針對疼痛治療還有抗氧化療法。Bhardwaj等［2］研究表明，抗氧化療法可減輕CP的疼痛程度并減緩疾病的進展。目前，內科保守治療已成為CP疼痛的基本治療方法，能緩解部分患者的疼痛，但長期療效，其并不能延緩疾病進展。

3　內鏡治療

內鏡治療CP相關性疼痛具有簡單、有效、微創、能重復應用等優點，適用于多種原因引起的CP疼痛治療，如Oddi括約肌狹窄、胰管開口狹窄、膽總管下段狹窄和胰管結石等。內鏡治療可完成胰管引流、假性囊腫引流或解除膽道梗阻等。部分學者認為，在治療慢性阻塞性胰腺炎患者疼痛時，內鏡治療應早于外科手術治療。

3.1體外沖擊波碎石術結合內鏡治療 臨床上，約32%～90%的CP患者伴有胰管結石，胰管結石可導致流出道阻塞和胰管擴張、感染，從而產生疼痛癥狀。歐洲胃腸內鏡協會（ESGE）在2012年制定的臨床指南中推薦將體外沖擊波碎石術（ESWL）作為無并發癥的CP患者和胰頭內結石≥5mm伴有胰管阻塞患者的一線治療方法［3］。對結石直徑＞ 5mm且數量＞ 4個的患者，常規行ESWL術后，還應配合經內窺鏡逆行胰膽管造影（ERCP）取出已碎結石。但即便上述內鏡治療過程非常成功，如＞6～8周患者疼痛癥狀無明顯緩解，則需考慮使用其它治療方案。Seven等［4］研究顯示，ESWL與內鏡結合的治療方法可使48%～ 91%的CP患者疼痛癥狀完全或部分緩解，結石徹底清除率可達39%～76%。但是，Dumonceau等學者［5］通過一項比較ESWL與ESWL結合內鏡引流術治療伴有鈣化或梗阻的CP患者的隨機對照試驗研究，發現兩種治療方案疼痛復發率分別為38%和45%。由此可以看出，雖然ESWL結合內鏡治療可有效地緩解胰管結石造成的疼痛，并有望成為CP疼痛的一種有效治療方法，但該方案必須在充足的經驗和專業設備下，其才能實行，相關長期療效也有待進一步探究。

3.2支架置入 Rosch等［6］研究發現約1/3的CP患者同時伴有胰管結石和狹窄，約50%有胰管狹窄但不伴有結石，而后者可考慮內鏡直視下支架置入術治療慢性難治性疼痛。胰管內放置支架的目的是通過擴張狹窄的胰管改善引流情況，進而緩解患者的疼痛癥狀。Cahen等［7］研究認為，胰管支架置入術的成功率85%～98%，經14～ 69個月的隨訪發現，患者的長期疼痛緩解率達52%～90%。隨著科學技術的發展，自膨脹金屬支架已開始應用于臨床，給操作者帶來一定的便利性，但由于其易發生功能障礙、性質不穩定，并未大范圍推廣應用［8］。

4　外科手術治療

在CP的早期階段采用外科手段干預可減輕疼痛癥狀，并減緩疾病進展的速度、延緩胰腺功能的惡化，較內科保守治療具有明顯的、更好的疼痛緩解率以及胰腺內、外分泌功能改善。手術的目的在于解除胰管梗阻，保證胰液和膽汁流出的通暢，從而緩解疼痛。當出現反復發作的頑固性疼痛時，需考慮手術治療。臨床上可采用不同的手術方式治療CP的疼痛，不同國家、不同醫生采取的術式也常不同。術式的選擇通常基于胰腺本身的形態特征及其周圍器官的功能狀態，如炎癥的范圍，胰管擴張或膽總管、十二指腸狹窄的情況等。

4.1外科引流術 外科引流術即胰空腸吻合術，是伴有胰管擴張但胰頭正常的CP患者最常見的手術方式。動物試驗研究顯示，當CP早期進行引流術時，可明顯改善胰腺形態學特征和胰腺外分泌功能［9］。Van等［10］證明施行胰空腸吻合術后，患者的復發率及病死率均明顯降低，約80%的患者在接受該手術后疼痛可達到迅速及持續緩解，而且這種手術方法可最大程度的保留胰腺實質，從而更好地保護胰腺的正常功能。但是，外科引流術并不能解決CP持續性炎癥的問題，也不能讓大部分患者達到長期疼痛緩解的目的。雖然外科引流術已被證實在治療晚期慢性阻塞性胰腺炎患者中的療效優于內鏡下引流術，但在何時以及何種情況下采用內鏡或手術干預方面尚未達成共識。

4.2引流與手術切除結合 對于炎癥范圍擴大、胰頭和胰管擴張的CP患者，引流聯合局部炎癥組織切除是一種有效的疼痛治療方法。它包括四種術式：Frey術式、Beger術式、Berne術式 和 Izbicki術式。其中，Frey術式包括胰空腸側側吻合術；Beger術式即完整的胰頭切除術（保留十二指腸）與胰空腸端端吻合術；Berne 和 Izbicki術式是前兩者的改進，其原則是保留盡可能多的胰腺組織。Berne術式包括胰頭局部切除術，但不包含整個胰腺的處理和胰空腸吻合術，Izbicki改良術包括胰腺腹側縱向V形切除術聯合縱向胰腸吻合術。Mihaljevic等［11］研究顯示，Frey與Beger術式在疼痛緩解，胰腺內、外分泌功能不全和生活質量改善方面無統計學差異，但Frey術式較Beger術式并發癥少；Beger術式有20%的術后復發率，而Frey術式僅9%。K?ninger等［12］發現，Berne術式與胰十二指腸切除術疼痛緩解率相似，分別為85%和90%，但Berne術式擁有更短的手術時間及住院時間；而Izbicki改良術疼痛完全緩解率達73%。Keck等［13］還發現，Frey術式具有縮短手術時間和降低胰腺吻合口漏發生率的優點。由此可以看出，不同的術式有不同的優點，需針對疼痛特點及胰腺炎的病理特征進一步選擇。

4.3手術切除 手術切除包括胰十二指腸切除術、保留幽門的胰十二指腸切除術（PPPD）、遠端胰腺切除術和胰島移植聯合全胰切除術。研究表明，胰十二指腸切除術和PPPD可使75%～95%的患者達到長期疼痛緩解，且病死率＜5%，但并發癥發生率較高約20%～40%。遠端胰腺切除術一般只適用于病變局限于胰尾的患者，該術式復發率15%～31%，術后疼痛緩解率57%～90%。另外，胰島移植聯合全胰切除術較少直接應用于疼痛治療，當上述術式無效時可考慮采用，其疼痛完全緩解率達81%［14］。Sutherland等［15］研究表明，在施行胰島移植聯合全胰切除術后2年，23%的患者術前、術后疼痛評分相差不大，40%的患者仍在使用阿片類鎮痛藥?？傊?，對于一些特殊的和伴有頑固性疼痛的CP患者，手術治療雖是一種有效的疼痛緩解方式，但仍有一部分患者不能獲得滿意的療效。

4.4腹腔神經叢阻滯或內臟神經切除術 目前，腹腔內臟神經切除術和CT、超聲內鏡下或經皮腹腔神經叢阻滯術等微創治療正逐漸應用于臨床，適用于既往藥物、內鏡治療或手術干預失敗且疼痛仍劇烈的患者。腹腔內臟神經切除術具有良好的短期疼痛緩解效果，并可延緩疾病惡化及進展，平均成功率達62%［16］。Kaufman等［17］研究稱，腹腔神經叢阻滯術可使50%～60%的患者短期疼痛緩解，在疼痛緩解時間方面，超聲內鏡引導下的方法明顯優于CT引導下的腹腔神經叢阻滯術，但兩者均不能延緩疾病的進展。

晚期CP采用手術治療的患者，疼痛完全或部分緩解率明顯優于內鏡治療組。Laramee等［18］發現類似的結論，而且手術治療比內鏡更為快捷、方便。此外，大約有一半行內鏡治療后的患者在隨訪期間需要再次接受手術治療。由此可見，手術治療可能優于內鏡治療。如果患者經過內鏡及外科治療后，疼痛仍未緩解，就需要疼痛或心理學醫師聯合診治。

5　展望

CP的疼痛治療在不斷發展，但復發、難治始終是不可避免的難題。臨床上治療方法主要涉及內科、內鏡、外科及綜合治療等，但目前研究CP的疼痛相關治療還存在諸多問題，如內科給藥方式的優化、治療持續時間、早期外科干預的時機等均有待進一步解決。另外，也還需要完善相關循證醫學數據。

1Olesen SS，Bouwense SA，Wilder-Smith OH，et al. Pregabalin reduces pain in patients with chronic pancreatitis in a randomized， controlled trial. Gastroenterology，2011，141（2）：536～543.

2Bhardwaj P，Garg PK，Maulik SK，et al. A randomized controlled trial of antioxidant supplementation for pain relief in patients with chronic pancreatitis. Gastroenterology，2009，136（1）：149～159.

3Dumonceau JM，Delhaye M，Tringali A，et al.Endoscopic treatment of chronic pancreatitis： European Society of Gastrointestinal Endoscopy（ESGE） Clinical Guideline. Endoscopy，2012，44（8）：784～800.

4Seven G，Schreiner MA，Ross AS，et al.Long-term outcomes associated with pancreatic extracorporeal shock wave lithotripsy for chronic calcific pancreatitis. Gastrointest. Endosc. 2012，75（5）：997～1004.

5Dumonceau JM，Costamagna G，Tringali A，et al. Treatment for painful calcified chronic pancreatitis： extracorporeal shock wave lithotripsy versus endoscopic treatment： a randomised controlled trial. Gut，2007，56（4）：545～552.

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12Koninger J，Seiler CM，Sauerland S，et al.Duodenum-preserving pancreatic head resection--a randomized controlled trial comparing the original Beger procedure with the Berne modification （ISRCTN No. 50638764）. Surgery，2008，143（4）：490～498.

13Keck T，Wellner UF，Riediger H，et al.Long-term outcome after 92 duodenum-preserving pancreatic head resections for chronic pancreatitis：comparison of Beger and Frey procedures.J Gastrointest Surg，2010，14（3）：549～556.

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15Sutherland DE，Radosevich DM，Bellin MD，et al.Total pancreatectomy and islet autotransplantation for chronic pancreatitis.J Am Coll Surg，2012，214（4）：409～424.

16Issa Y，Ahmed Ali U，Bouwense SA，et al.Preoperative opioid use and the outcome of thoracoscopic splanchnicectomy in chronic pancreatitis：a systematic review.Surg Endosc，2014， 28（2）：405～412.

17Kaufman M，Singh G，Das S，et al.Efficacy of endoscopic ultrasoundguided celiac plexus block and celiac plexus neurolysis for managing abdominal pain associated with chronic pancreatitis and pancreatic cancer. J Clin Gastroenterol，2010，44（2）：127～134.

18Laramee P，Wonderling D，Cahen DL，et al.Trial-based costeffectiveness analysis comparing surgical and endoscopic drainage in patients with obstructive chronic pancreatitis.BMJ Open，2013，3（9）：e003676.

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