粘附受體GPR56與腫瘤

粘附受體GPR56與腫瘤

郭芮伶

作者單位： 400020 重慶，解放軍第324醫(yī)院呼吸內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】細(xì)胞粘連；腫瘤；G蛋白耦聯(lián)受體；GPR56；TG2

細(xì)胞在持續(xù)不斷地與周?chē)沫h(huán)境進(jìn)行接觸，這些主要通過(guò)細(xì)胞粘連完成的聯(lián)系對(duì)細(xì)胞的分化成長(zhǎng)至關(guān)重要，如果出錯(cuò)可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的疾病狀態(tài)，比如癌癥[1-2]。事實(shí)上，在癌癥的發(fā)展過(guò)程中，細(xì)胞粘連的變化可以在腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的每一步被觀察到[3]。細(xì)胞粘連包括細(xì)胞間(cell-cell)粘連和細(xì)胞-基質(zhì)(cell-extracellular matrix, cell-ECM)粘連，前者涉及到細(xì)胞間直接接觸，而后者指的是細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的相互作用。這兩種類(lèi)型的細(xì)胞粘連都由跨膜受體介導(dǎo)，它們之間的這種串聯(lián)頻繁發(fā)生而且對(duì)適當(dāng)?shù)募?xì)胞行為調(diào)控非常關(guān)鍵。非典型G蛋白耦聯(lián)受體GPR56近年來(lái)被證實(shí)為一種新型的黏附受體，可能同時(shí)影響細(xì)胞間和細(xì)胞-基質(zhì)粘連[4]。

一、細(xì)胞粘連與腫瘤

在正常組織中，上皮細(xì)胞通常通過(guò)三種類(lèi)型的細(xì)胞間連接產(chǎn)生聯(lián)系：緊密連接、附著連接和縫隙連接。每種類(lèi)型的連結(jié)由特定的跨膜蛋白完成。他們協(xié)同作用以保證有序的組織結(jié)構(gòu)并抑制其惡性增殖，而細(xì)胞間連接的破壞則會(huì)導(dǎo)致接觸抑制消失并啟動(dòng)癌癥。對(duì)癌癥的細(xì)胞間連接研究最深入的是鈣粘素(cadherin)介導(dǎo)的附著連接。鈣粘素是一個(gè)橫跨膜受體家族，可在兩個(gè)相鄰細(xì)胞之間形成Ca2+依賴(lài)性親同種抗原二聚物。E-cadherin是上皮細(xì)胞中表達(dá)最主要的鈣粘蛋白，相鄰細(xì)胞之間的E-cadherins二聚體可通過(guò)b-catenin和Hippo激酶依賴(lài)性程序抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和增殖[5]。但在上皮起源的癌細(xì)胞中E-cadherins通常表達(dá)缺失，從而發(fā)生上皮組織向間葉組織的轉(zhuǎn)變(EMT)，呈現(xiàn)出間質(zhì)表型并更具有遷移性和侵襲性。應(yīng)該指出的是，間葉細(xì)胞中仍有細(xì)胞粘連，但相對(duì)上皮細(xì)胞顯著減少，通常由不同類(lèi)型的鈣粘蛋白如N-cadherin介導(dǎo)，而N-cadherin已被證明能夠促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[6]。

細(xì)胞-ECM粘連是指ECM蛋白質(zhì)與黏附受體相結(jié)合產(chǎn)生雙向信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞極性、遷移、生存和擴(kuò)散[7]。最典型的黏附受體是整合素(integrins)。來(lái)自ECM蛋白質(zhì)的信號(hào)可引起整合素的構(gòu)象變化，然后導(dǎo)致細(xì)胞行為的改變(由外向內(nèi)的信號(hào))。同時(shí)，整合素還能感受到細(xì)胞內(nèi)波動(dòng)，把它們轉(zhuǎn)換成ECM重塑(由內(nèi)而外信號(hào))。每個(gè)整合素的ab二聚物可以與多個(gè)ECM蛋白質(zhì)結(jié)合，每個(gè)ECM蛋白質(zhì)也可能與多個(gè)ab二聚體結(jié)合，這種ECM-整合素結(jié)合物的效應(yīng)是動(dòng)態(tài)變化并相互關(guān)聯(lián)的，可能正好解釋了整合素功能和cell-ECM交互作用在癌癥發(fā)展過(guò)程中作用的的復(fù)雜性。此外，ECM是一群大片段多肽在細(xì)胞外空隙組裝成高度有序的結(jié)構(gòu)，ECM的物理特性包括密度和交聯(lián)程度也直接影響其在癌癥發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)生的效應(yīng)[8]。

信號(hào)通過(guò)上述細(xì)胞間粘連和cell-ECM粘連交互傳遞并形成復(fù)雜的黏附網(wǎng)絡(luò)[9]。這些相互作用的結(jié)果可能是復(fù)雜的：在某些情況下它們也會(huì)導(dǎo)致信號(hào)的增強(qiáng)，在某些情況下它們也會(huì)導(dǎo)致信號(hào)衰減。但眾多研究均表明，腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移同其黏附分子的表達(dá)有關(guān)。一方面腫瘤細(xì)胞某些黏附分子表達(dá)的減少可以使細(xì)胞間的附著減弱，腫瘤細(xì)胞脫離與周?chē)?xì)胞的附著，邁出浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的第一步；另一方面，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的某些黏附分子使已入血的腫瘤細(xì)胞得以黏附血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血行轉(zhuǎn)移。

二、 非典型黏附受體GPR56

GPR56是G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein cupled receptors, GPCRs)家族的一員，近年來(lái)被證實(shí)為一種新型的黏附受體。黏附GPCRs高度保守，包含有七個(gè)GPCR-like跨膜域和與細(xì)胞黏附相關(guān)的擴(kuò)展N端基序[10]。胞外段即N端很長(zhǎng)，含有很多不同的功能區(qū)域?？缒び蚣碈端具有富含半胱氨酸的GPCR水解位點(diǎn)(簡(jiǎn)稱(chēng)GPS)，通過(guò)這個(gè)位點(diǎn)N端細(xì)胞外部分可自催化裂解與C端跨膜域分離。他們被認(rèn)為同時(shí)參與細(xì)胞黏附和G蛋白耦聯(lián)信號(hào)通路[11]。盡管具有以上這些有趣的屬性及其系統(tǒng)發(fā)育保守性，黏附GPCRs的功能在最初的鑒定后仍被很大程度上忽視了，這主要?dú)w咎于其非常規(guī)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和難以定義的生物效應(yīng)。然而最近，在不同領(lǐng)域的突破幾乎同時(shí)證實(shí)黏附GPCRs成員在不同的生物過(guò)程發(fā)揮著舉足輕重的作用，包括免疫反應(yīng)、大腦發(fā)育、吞噬作用和血管生成，而且表現(xiàn)出顯著的組織特異性，以及在mRNA和蛋白水平上受?chē)?yán)格的時(shí)間調(diào)控[12-13]。同時(shí)，來(lái)自基因敲除動(dòng)物的表型研究表明，他們的功能失調(diào)可導(dǎo)致組織發(fā)育過(guò)程中的一系列缺陷。因此，GPCRs在廣泛的生物過(guò)程包括腫瘤進(jìn)展中均扮演著重要的角色。同時(shí)，傳統(tǒng)認(rèn)為GPCRs作為藥物靶點(diǎn)對(duì)于小分子藥物或抗體有非常大的吸引力，特別是它具有的長(zhǎng)膜外氨基末端結(jié)構(gòu)域，提示GPR56有非常大的多肽配體結(jié)合傾向。因此，針對(duì)GPR56的靶向性藥物可能具有非常良好的前景。

已有幾個(gè)黏附GPCRs被證實(shí)與癌癥有關(guān)[14]，其中GPR56是被研究最多的一個(gè)。遺傳和生化分析證實(shí)GPR56與ECM蛋白質(zhì)分子包括組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶2(TG2)和膠原蛋白Ⅲ相結(jié)合及在cell-ECM粘連中發(fā)揮作用。同時(shí)，GPR56的N端被發(fā)現(xiàn)可以在兩個(gè)不同細(xì)胞中轉(zhuǎn)換血細(xì)胞交互性相互作用的信號(hào)[15]。這表明它可能同時(shí)影響細(xì)胞間和cell-ECM粘連并參與這兩個(gè)過(guò)程之間的串聯(lián)調(diào)控。此外，GPR56的突變可造成雙側(cè)額頂葉多微腦回畸形(一種罕見(jiàn)的人類(lèi)大腦皮質(zhì)畸形遺傳疾病)[16]，表明GPR56與大腦發(fā)育有關(guān)。GPR56 mRNA優(yōu)先表達(dá)在神經(jīng)祖細(xì)胞以及造血干細(xì)胞中，其表達(dá)缺失可導(dǎo)致造血干細(xì)胞的顯著減少及髓外造血的增多[17-18]。因此，GPR56可能控制不同起源的多能干細(xì)胞的增殖，并可作為一種干細(xì)胞標(biāo)記物[19]。最近的研究還顯示，GPR56能調(diào)節(jié)纖連蛋白和Ⅰ型膠原的生成并影響肺纖維母細(xì)胞的遷移能力，其表達(dá)缺失可能與肺纖維化密切相關(guān)[20]。綜上所述，GPR56在人體機(jī)能紊亂、腫瘤發(fā)生與惡化過(guò)程中都發(fā)揮著舉足輕重的作用[21]。

三、GPR56與腫瘤

通過(guò)生物信息學(xué)和基因分析聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，GPR56能抑制黑色素瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[22]。在轉(zhuǎn)移瘤實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，將多個(gè)低轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞株通過(guò)靜脈注射給裸鼠，所形成的肺轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞均顯示出更高的轉(zhuǎn)移潛力，而這些高轉(zhuǎn)移性腫瘤樣本中GPR56表達(dá)下調(diào)，恢復(fù)表達(dá)則可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。在誘導(dǎo)培養(yǎng)的多藥耐藥非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549/DDP中發(fā)現(xiàn)GPR56的表達(dá)較親代敏感細(xì)胞顯著降低，提示GPR56可能也與更高的耐藥性相關(guān)[23]。Ohta等[24]還發(fā)現(xiàn)GPR56在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中異常表達(dá)，其重組n端片段或使用激動(dòng)性單抗可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞黏附及移行。與此結(jié)果一致，GPR56的表達(dá)在腎癌細(xì)胞系中被腫瘤抑制基因VHL上調(diào)。相反，有研究報(bào)道，GPR56 mRNA轉(zhuǎn)錄在人類(lèi)結(jié)腸癌、胰腺和肺癌組織中顯著升高。在基因敲除GPR56裸鼠中，前列腺癌生長(zhǎng)受到抑制[25]。這表明GPR56可能促進(jìn)瘤變。此外，在人類(lèi)胰腺癌細(xì)胞株中，盡管可觀察到高水平的GPR56 mRNA，但GPR56蛋白的表達(dá)可忽略不計(jì)或者難以檢測(cè)到[26]。還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)GPR56在食管鱗狀細(xì)胞癌中也表達(dá)上調(diào)，但對(duì)其惡性進(jìn)展的影響尚不明確。這些看似矛盾的報(bào)道暗示GPR56可能在不同癌癥類(lèi)型或階段中具有不同作用。

進(jìn)一步研究GPR56抑癌效應(yīng)的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)GPR56的細(xì)胞外部分和七個(gè)跨膜域可反向調(diào)節(jié)VEGF的生成，并通過(guò)PKCα信號(hào)通路介導(dǎo)血管生成。研究表明，GPR56的表達(dá)抑制了黑色素瘤的血管生成，至少部分是通過(guò)阻斷VEGF的生成實(shí)現(xiàn)[22]。VEGF是最強(qiáng)有力的促血管生成因子之一，它能聚集內(nèi)皮細(xì)胞和刺激新血管的形成，以確保腫瘤細(xì)胞增殖有足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。VEGF抑制劑已經(jīng)被用于癌癥治療并在某些癌癥類(lèi)型中顯現(xiàn)出療效[27]，然而，腫瘤復(fù)發(fā)的狀況經(jīng)常被觀察到，這可能與某些VEGF在其釋放后保留在ECM以逃避這種抑制效應(yīng)有關(guān)[28]。如果VEGF的釋放受GPR56調(diào)節(jié)，這將有助于設(shè)計(jì)新的藥物從源頭上抑制VEGF的生成，從而增強(qiáng)血管生成抑制劑的療效。

值得注意的是，和其他粘連GPCRs一樣，GPR56可以通過(guò)直接位于跨膜域的GPCR 蛋白水解位點(diǎn)裂解成兩個(gè)片段，形成一個(gè)雙亞基受體。細(xì)胞外片段稱(chēng)為GPR56a亞基，而c端片段包括七個(gè)跨膜域，稱(chēng)為GPR56b亞基。兩個(gè)亞基均保持非共價(jià)狀態(tài)，其中GPR56a可以從細(xì)胞表面脫離。這對(duì)于GPR56的蛋白成熟和適當(dāng)?shù)囊孜恢陵P(guān)重要，因?yàn)镚PCR蛋白水解位點(diǎn)的突變(C346S和W349S)會(huì)導(dǎo)致受體與細(xì)胞表面的連接失敗。有趣的是，GPR56b單元表現(xiàn)出一些固有活性，這種活性是隱蔽的或被GPR56a抑制的[15,24]。GPR56a和GPR56b在黑色素瘤進(jìn)展過(guò)程中的不同作用意味著他們?cè)谌祟?lèi)黑色素瘤中具有不同的表達(dá)模式，也可能與其對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的激活能力不同有關(guān)[29]。在腫瘤細(xì)胞中如何調(diào)控這些GPR56變異型的表達(dá)將會(huì)是未來(lái)一個(gè)值得研究的領(lǐng)域。

四、腫瘤中GPR56參與調(diào)控的信號(hào)通路及配體

作為一個(gè)GPCR，GPR56可能是通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響細(xì)胞增殖和腫瘤進(jìn)展的。但目前對(duì)其知之甚少，甚至幾乎所有的黏附GPCRs的內(nèi)源性配體都不清楚，他們?nèi)绾蝹鬟f信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的行為仍然是一個(gè)謎。

GPR56有七個(gè)跨膜域，這是GPCR的特性，因而通常認(rèn)為是通過(guò)G蛋白傳遞信號(hào)。事實(shí)上，有報(bào)道顯示GPR56與G蛋白亞基Gαq/11、Gβ/γ以及四跨膜蛋白CD9和CD81密切相關(guān)。GPR56在多個(gè)細(xì)胞系中與Gαq相互作用，CD81在促進(jìn)或穩(wěn)定GPR56-CD81-Gαq/11復(fù)合體過(guò)程中可能發(fā)揮核心作用，而在神經(jīng)祖細(xì)胞和NIH3T3細(xì)胞中GPR56還可通過(guò)Gα12/13傳遞信號(hào)[30-31]。因此，GPR56可能具有與不同G蛋白相互作用的潛能。同時(shí)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，雖然GPR56對(duì)黑色素瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有明顯的負(fù)調(diào)控作用，但不同GPR56表達(dá)水平的細(xì)胞在體外增殖速度類(lèi)似，表明這種GPR56引起的腫瘤抑制效應(yīng)必定受到組織或腫瘤微環(huán)境因素的調(diào)控。通過(guò)一系列的生化凈化方法，我們發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)與GPR56的細(xì)胞外部分結(jié)合的ECM蛋白TG2。也有研究發(fā)現(xiàn)膠原蛋白Ⅲ是大腦組織中GPR56的主要配體，但膠原蛋白Ⅲ目前的研究主要集中在組織發(fā)育和內(nèi)穩(wěn)態(tài)中，而TG2廣泛涉及癌癥的發(fā)生發(fā)展，故TG2已成為研究GPR56調(diào)控癌癥進(jìn)程的主要突破口。

TG2是谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶家族中表達(dá)最廣泛的成員，在細(xì)胞內(nèi)及ECM中均有表達(dá)。在細(xì)胞外空間，它是ECM中主要的交聯(lián)酶，促進(jìn)ECM沉積和穩(wěn)定并具有非交聯(lián)酶依賴(lài)性功能[32]。它可以直接與ECM蛋白質(zhì)作用從而影響細(xì)胞黏附、遷移和生存。在細(xì)胞溶質(zhì)中，TG2在不同亞細(xì)胞區(qū)室發(fā)揮不同的功能進(jìn)而影響細(xì)胞生理。在生理?xiàng)l件下，胞質(zhì)TG2保持失活狀態(tài)，而在壓力條件下，TG2表現(xiàn)出活性。腫瘤細(xì)胞特別是耐藥或轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中通常可以觀察到TG2的表達(dá)上調(diào)，這種表達(dá)增加可能受多種機(jī)制調(diào)控并與細(xì)胞的特定類(lèi)型有關(guān)。同時(shí)，Tg2可使小鼠中某些腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增強(qiáng)，但瘤內(nèi)注射Tg2后又可使肺癌生長(zhǎng)受到抑制，證明了Tg2也具有抑瘤效應(yīng)。這可能與TG2交聯(lián)活動(dòng)的增加以及隨之發(fā)生的腫瘤間質(zhì)ECM轉(zhuǎn)化有關(guān)。因此，在癌癥的發(fā)展過(guò)程中TG2具有多向性作用。

那么，TG2是如何與GPR56相互作用調(diào)控腫瘤進(jìn)程的呢，首先，TG2可能是作為配體激活GPR56并誘導(dǎo)下游信號(hào)通路以抑制腫瘤進(jìn)展。同時(shí)，GPR56可能調(diào)節(jié)TG2在細(xì)胞外空間的活性及腫瘤微環(huán)境中的ECM重塑。最后，GPR56可能與TG2及其相關(guān)因子(如纖連蛋白和整合素)形成一個(gè)復(fù)合體以調(diào)節(jié)癌癥進(jìn)程中的細(xì)胞粘連。這些結(jié)果為腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)之間的關(guān)系在腫瘤進(jìn)程中作用的研究提供了一個(gè)起點(diǎn)。

五、 展望

GPR56是黏附GPCR家族成員，最近被確認(rèn)為一個(gè)調(diào)控cell-ECM粘連的受體，但GPR56在細(xì)胞粘連中的作用以及與癌癥進(jìn)展之間的關(guān)系仍不明確。首先，雖然GPR56與TG2的相互作用可能為深入研究GPR56在腫瘤進(jìn)程中的作用提供了一個(gè)良好的起點(diǎn)和平臺(tái)，但TG2或其他GPR56配體是如何調(diào)節(jié)GPR56介導(dǎo)的癌癥進(jìn)程還需要生化及基因?qū)W方法的進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，GPR56在細(xì)胞粘連中潛在的雙重作用可能在癌癥的發(fā)展過(guò)程中具有特殊的地位。最后，GPR56亞基對(duì)黑色素瘤細(xì)胞VEGF的生成具有截然相反的作用，這表明黏附GPCRs的兩個(gè)裂解片段可能作為不同的實(shí)體具有不同的功能。這和另一個(gè)黏附GPCRs蛛毒素受體類(lèi)似，兩個(gè)片段可以相互關(guān)聯(lián)并與其他黏附GPCRs的片段傳遞信息。這種復(fù)雜的聯(lián)系賦予黏附GPCRs在生物過(guò)程包括癌癥中作用的多樣性值得在未來(lái)更深入的研究。

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(本文編輯：黃紅稷)

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·綜述·

收稿日期：(2015-06-28)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中圖法分類(lèi)號(hào)： R743.2 A

基金項(xiàng)目：重慶市自然科學(xué)基金(cstc2012jjA1595)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.021