子宮內膜異位癥相關疼痛發病機制的研究進展

張 鵬 綜述，姚吉龍 審校

(南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院，廣東深圳518028)

子宮內膜異位癥(內異癥，endometriosis，EMs)是一種慢性的復雜的婦科疾病，盆腔癥狀是其主要臨床表現，包括繼發性痛經，經前腹盆腔疼痛，背部疼痛，小便不利，大便困難，性交疼痛。這些盆腔癥狀嚴重影響女性的生活質量。據統計，約70%～80%的內異癥患者有不同程度的盆腔疼痛［1］，包括痛經、性交疼痛及慢性盆腔疼痛等。但是到目前為止對于內異癥相關疼痛的發病機制仍然不明，國內外不同的學者對此進行了深入的研究，認為內異癥的疼痛癥狀可能與神經纖維的異常表達、神經生長因子及其受體的異常、炎性因子的異常等有關［2-7］，此外，雖然內異癥在形態學上呈良性改變，但其所具有的轉移、種植、生長的特點又與惡性腫瘤相類似，因此，對于內異癥相關疼痛的發病機制可能與腫瘤侵蝕性的特性相似。本文就近年來國內外對子宮內膜異位癥疼痛發病機制的研究進展進行綜述。

1 子宮內膜異位癥疼痛的特點

子宮內膜異位癥主要發生在盆腔內，其主要的病理特點是子宮內膜樣組織(內膜基質、腺體)出現并種植在子宮腔以外的部位。內異癥主要影響生育年齡的女性(20～45歲)，據國外統計，該病在育齡女性中的發病率為10%～15%［8］。盆腔內異癥主要分為3型，腹膜型、卵巢型和深部結節型，而與疼痛癥狀關系密切的主要是腹膜型和深部結節型，卵巢型內異癥則較少伴隨有疼痛癥狀，但是卵巢型內異癥的患者更容易形成盆腔的粘連［9］，這種粘連能夠產生機械牽拉，從而引起疼痛。

2 神經纖維與內異癥疼痛

目前內異癥的發病機制以Sampson的經血逆流致內膜異位種植學說為主導理論，但并非所有存在經血逆流的女性都會有子宮內膜異位癥。最新的研究焦點聚集于子宮在位內膜，提出“在位內膜決定論”，認為在位內膜的差異，是發生內異癥的決定因素。子宮內膜的功能層因受到性激素的影響，會發生周期性的脫落，而基底層則不受性激素影響。功能層中主要是腺體結構，沒有神經纖維的存在，因此，根據經血逆流學說，逆流回腹腔內的組織中是不存在神經纖維的。但是，大量的研究證實，在子宮內膜異位病灶、腹部粘連灶和子宮腺肌癥中存在著神經纖維［10］，并且內異癥患者的神經纖維密度比非內異癥患者高14倍［9］。另外有研究也提示，人體腹膜的子宮內膜異位灶中存在Aδ感覺神經、C感覺神經，且在具有嚴重痛經和性交困難的內異癥患者的直腸陰道的子宮內膜異位病灶中出現了由非特性抗體S-100蛋白及PGP 9．5染色的神經纖維［11］。

上述的神經纖維出現在異位的子宮內膜中，高度提示內異癥患者的子宮內膜在結構與組成上可能發生了與正常人不一樣的變化。根據近年來的報道，內異癥患者子宮內膜與正常女性的內膜有差異，這些差異中包括了子宮內膜功能層和基底層中神經分布的差異。國外的研究顯示，內異癥患者的在位內膜中含有大量的小型無髓鞘神經纖維，這種變化在月經周期的分泌期中尤為明顯［8，10，12］。

根據“在位內膜決定論”，如果返流到盆腔內的子宮內膜組織中小神經纖維異常增多，且這些神經纖維可以向子宮內膜異位癥的病灶內生長，那么這些神經纖維就會從子宮內膜功能層的原始神經纖維物質狀態開始生長，而同時子宮內膜異位病灶中也會釋放出很多細胞因子，例如腫瘤壞死因子，前列腺素I2，前列腺素E2和F2a［13］，這些都會導致異位的子宮內膜分泌大量的神經營養因子，使小型無髓鞘神經纖維向病灶內生長。對于不同類型的內異癥，Zhang等［14］發現深部結節型內異癥患者與腹膜型內異癥患者相比，前者病灶中的神經纖維密度明顯高于后者，與之對應的是在臨床表現方面，深部結節型內異癥患者的疼痛程度也比腹膜型內異癥患者更為劇烈。因此，在位內膜中神經纖維密度的異常增高可能是產生內異癥疼痛癥狀的原因之一。

3 神經生長因子及其受體與內異癥疼痛

神經生長因子(NGF)屬于神經營養因子家族，它對中樞及周圍神經元的發育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調控作用，是參與神經活動的調節、炎癥反應及疼痛產生的關鍵物質［15］。NGF與其受體結合后，通過受體介導的內吞機制產生內在化，啟動一系列級聯反應，能夠引發多種生物效應，在調節神經病理性和非神經病理性疼痛中有著重要的作用［16］。

NGF的主要生理作用是對神經元的營養作用以及對神經突起的促生長作用［17］，其受體主要有TrkA、P75兩種，其中TrkA是一種高親和性受體，而p75是低親和性受體，而p75也可作為一種副因子調整TrkA受體對NGF的反應［18］。國內有研究證實了內異癥患者的在位內膜中基質細胞表達NGF及其受體較正常子宮內膜的基質細胞高［16］，這提示了NGF及其受體可能參與了內異癥疼痛的發生機制，同樣的研究也發現了在不同類型內異癥的異位內膜中NGF及其受體的表達量有著顯著的差異，這種差異表現為:深部結節型＞腹膜型＞卵巢型，其中卵巢型內異癥患者的異位內膜中NGF及其受體的表達與非內異癥患者沒有顯著差異［16］，這就能解釋在臨床上絕大多數的卵巢型內異癥患者并沒有表現出劇烈的疼痛癥狀。

近年來，TrkA及p75已經被發現在許多非神經組織，良、惡性組織，上皮組織中均有表達，有報道認為TrkA與前列腺惡性腫瘤［19］和食道腫瘤［19］有著密切的聯系，同時在卵巢癌細胞中也找到了TrkA和p75的表達。在一項對16名卵巢癌患者的研究中，發現其中有14名患者能夠在癌組織中找到這兩種受體［20］。而在另外一項對77名卵巢癌患者的研究中，研究員在對腹腔滲出液和實體瘤進行比較后發現，前者的TrkA的表達陽性率(39%)明顯低于后者(82%)，而p75在前者的表達陽性率(21%)則高于后者(8%)［21］，這種明顯的差異可能與微環境的改變有關，如前所述，TrkA是一種對NGF有高度親和力的受體，而NGF有能夠促進非神經組織的血管生成的作用［22］，它可以通過調節血管內皮細胞生長因子(VEGF)的表達來間接地調節血管形成［23］，而腫瘤的轉移和種植離不開血管的生長，新生、活化的血管網是腫瘤組織種植存活、生長的必要條件，一方面，新生的血管能夠為轉移的腫瘤組織提供營養，另一方面，它又能與淋巴網一起為腫瘤的侵襲轉移提供支架，因此NGF及其受體在實體瘤中的高表達證實了它們在腫瘤發生發展中起著重要的作用，而子宮內膜異位癥所具有的轉移、種植、生長的特點又與惡性腫瘤相類似，由此，我們可以推斷出，NGF及其受體在子宮內膜異位癥的發生發展中也起到了與惡性腫瘤相似的重要作用。李曉燕等［24］研究已發現TrkA在子宮內膜異位癥患者中的表達明顯高于非子宮內膜異位癥患者，進一步證實了NGF及其受體在子宮內膜異位癥的發病中的重要作用。

NGF本身作為一種痛覺的調節物質，能夠刺激P物質、降鈣素基因相關肽(CGRP)的表達，而這兩種物質是將外周疼痛刺激傳遞給中樞神經系統的重要物質［25］。同時，NGF能夠促進感覺神經元的生長，并且能夠有選擇性地促進小神經和交感神經的生長，而后兩者直接參與了痛覺的調節［26］。此外，NGF還能夠刺激巨噬細胞的生長。在此基礎上，NGF通過刺激異位內膜中的神經纖維的生長，使得內異癥患者產生疼痛的癥狀。

Barcena等研究表明NGF在內異癥患者的腹腔液中有高度的表達［25，27］，該研究利用內異癥患者的腹腔液進行離體神經元的培養，結果表明內異癥患者的腹腔液能夠促進感覺神經元的生長，并且其促神經生長的效果與單純使用NGF促神經生長效果比較差異無統計學意義。另外，Tokushige等證實了在經過激素治療后，疼痛癥狀能夠得到明顯緩解的患者中NGF及其受體的含量有明顯的降低［28］。這些研究都說明了NGF可能通過多種途徑參與了內異癥相關疼痛的發病機制。

4 炎性反應與內異癥疼痛

內異癥患者的疼痛癥狀主要集中在盆腹腔內，對于內異癥患者盆腹腔環境的研究對其發病機制有著重要的意義。經血逆流學說認為，倒流回盆腔內的子宮內膜組織可以引起一系列的炎癥反應，因此內異癥也被視為一種慢性的炎性疾病［29］。炎性反應是機體對組織損傷的一種防御性的反應，包括了免疫細胞的聚集和炎性因子的釋放［30］。有研究發現在內異癥患者的腹腔液內存在著多種炎性因子，如IL-1、IL-6、IL-8、MCP1等。當巨噬細胞等免疫細胞滲透進異位的內膜病灶后，可以誘導組織中局部的炎性因子和趨化因子的釋放，之后隨著異位病灶的生長，在病灶周圍組織中就會產生進一步的炎性反應，并且會發生纖維反應，促使局部瘢痕和粘連的形成［31］。而炎性反應中釋放的物質如前列腺素E2、類花生四烯酸類、活性氧中間產物等會引發一系列導致外周神經損傷的炎癥級聯反應，活化外周的痛覺感受器，誘導了機體的痛覺過敏［32］。

促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)和IL-1β等在炎癥反應中發揮著重要的作用。有研究發現TNF-α的濃度在內異癥患者的腹腔液中顯著增加，并且與痛經的程度呈正相關［33］。同樣的，IL-1β在內異癥患者的腹腔液中也顯著增加，并且在伴有慢性盆腔疼痛的患者中更為明顯［34］。

除此之外，在盆腔內被激活的異位內膜細胞可以通過內皮素-1(ET-1)的作用促使機體產生局部的痛覺過敏反應［35］，激活的內膜細胞釋放出的ATP被ET-1致敏后可以反過來作用在外周神經的傷害感受器上，從而導致了機體的疼痛反應。

5 治療

疼痛癥狀是造成內異癥患者生活質量下降的一個重要原因，也是讓許多臨床醫生感到非常棘手的問題，如何減輕疼痛癥狀是急需解決的問題。有學者認為對于深部結節型子宮內膜異位癥引起的疼痛，臨床醫生應該把手術治療放在第一位［36］，而為了最大程度地減輕和控制疼痛，在手術治療過程當中非常關鍵的一點就是必須清除所有肉眼可見的異位病灶［37］，而藥物治療在內異癥疼痛的控制和治療也有一定的作用，目前臨床上使用最多的是促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)，它主要通過對垂體起降調節功能，間接導致卵巢甾體激素分泌減少，使子宮內膜萎縮，達到治療目的。Regidor等［38］比較了腹腔鏡手術后運用GnRH-a與雌激素的治療效果，發現GnRH-a在改善疼痛癥狀方面效果更為理想。而對于內異癥的炎性反應，已有證據證明非甾體類消炎藥(NSAIDs)對治療復發性的子宮內膜異位癥患者有較好療效，它可以通過對COX-2的抑制作用來減少前列腺素的表達，從而可明顯減輕疼痛癥狀［39］。因此，手術后運用藥物治療或單獨應用藥物治療，被認為是治療子宮內膜異位癥疼痛癥狀有效措施。

6 小結

最近幾年的研究表明內異癥患者在神經生理學和免疫學方面的異常，能夠為將來對內異癥疼痛的對癥治療提供理論基礎，同時也能夠為內異癥的非外科途徑的診斷手段和臨床預后評估提供依據。

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