組織工程骨血管化策略的研究進展

吳驍偉 王 黔 綜 述 曹誼林 肖 苒 審校

·綜述·

組織工程骨血管化策略的研究進展

吳驍偉 王 黔 綜 述 曹誼林 肖 苒 審校

骨組織工程的發(fā)展為大段骨缺損的修復提供了新的途徑，眾多的動物實驗研究和逐漸興起的臨床應用研究已充分顯示出其巨大的應用前景。然而，組織工程骨細胞支架復合物在植入體內(nèi)后，尤其植入血供不佳的受區(qū)時，因不能及時地與機體建立起血供連接，使得成骨效果不穩(wěn)定。近年來的研究表明，組織工程骨的血管化已成為構建大段組織工程骨的一個關鍵因素。我們對組織工程骨血管化策略的研究進展進行綜述。

組織工程骨骨缺損血管化

組織工程學（Tissue Engineering）是綜合應用工程學和生命科學的基本原理、基本理論、基本技術和基本方法，在體外預先構建一個有生物活性的種植體，然后植入體內(nèi)，修復組織缺損，替代組織、器官的一部分或全部功能，或作為一種體外裝置，暫時替代器官部分功能，達到提高生活、生存質量，延長生命活動的目的[1]。在骨組織工程領域，Goshima等[2]首先在裸鼠體內(nèi)植入了多孔生物陶瓷-細胞復合物，結果提示有新生骨形成。Bruder等[3]應用間充質干細胞（MSCs）復合羥基磷灰石磷酸三鈣（HA-TCP）支架成功修復犬股骨2.1 cm長的節(jié)段性缺損。此后，Petite等[4]使用天然珊瑚支架復合間充質干細胞構建組織工程骨，并成功修復了羊2.5 cm長的跖骨缺損。在臨床應用方面，Quarto等[5]將hBMSCs接種于HA上，成功修復患者的脛骨、肱骨及尺骨4～7 cm長的節(jié)段性骨缺損。隨著細胞培養(yǎng)技術的改進和生物反應器的應用，組織工程骨治療大段骨缺損已顯示出廣闊的應用前景，但同時也面臨著一些亟待解決的問題。

1 血管化構建的必要性

機體的絕大多數(shù)組織細胞由血液供應氧氣和養(yǎng)料，由于受組織中氧氣擴散作用的限制，毛細血管的氧氣供應范圍局限于鄰近100～200 μm的區(qū)域[6]。對于細胞-支架復合物而言，體外雖然可以通過應用灌注反應器等方法來加強氧氣和養(yǎng)料的供應，一旦植入體內(nèi)，尤其植入受區(qū)血供不佳的區(qū)域，支架內(nèi)的種子細胞早期只能通過臨近毛細血管的擴散作用來獲得氧氣和養(yǎng)料，嚴重影響了細胞-支架復合物的活性，使得成骨效果不穩(wěn)定。加之骨組織代謝非常旺盛[7-8]，組織工程骨在體內(nèi)對周圍血液供應的要求更高[5]，為了保證大尺寸的組織工程骨植入體內(nèi)后能夠有效成骨，有必要在其構建過程中采取血管化策略。

2 常用的組織工程骨血管化構建方法

2.1 優(yōu)化支架材料的設計

材料的孔徑、孔隙率、連通率和孔內(nèi)連接徑，是評價組織工程骨支架材料的重要參數(shù)，特定的材料有著對于組織工程骨成骨和血管化較為理想的孔徑、孔隙率、連通率和孔內(nèi)連接徑。首先，孔徑的尺寸對血管的長入是一個至關重要的因素。有研究發(fā)現(xiàn)，對于構建組織工程骨較為理想的，能夠促進成骨細胞的黏附、遷移、增殖、分化和血管化的材料孔徑是300～400 μm，孔徑在90～120 μm的HA材料先誘導出軟骨進而骨化成骨，而孔徑大于350 μm的HA則可以直接誘導成骨[9]。Druecke等[10]的研究表明，孔徑大于250 μm的支架材料中血管的長入速度明顯加快。其次，孔隙率是材料結構的另一項重要參數(shù)。孔隙率指材料內(nèi)部孔隙體積占其總體積的百分率，高孔隙率的材料有助于營養(yǎng)成分的擴散和代謝廢物的排出及血管化，對于高代謝率的器官如肝臟、骨組織等的構建尤為重要。但是，較高的孔隙率會導致材料力學強度降低[11]。此外，孔隙之間的連通率對于血管的長入同樣重要，即便是孔隙率很高的支架材料，細胞的遷移、血管的長入在連通率低的支架材料內(nèi)仍難以進行[12-13]。研究表明，只有孔內(nèi)連接徑大于50 μm才能發(fā)生細胞的明顯遷移和組織的長入[14]。為了提高成骨和成血管的效果，可以在材料的制備過程中優(yōu)化孔徑的大小，改善孔隙率，增加連通率及內(nèi)連接徑。Gafni等[15]將內(nèi)皮細胞接種于高降解絲狀支架材料，形成了單層內(nèi)皮細胞包裹的絲，植入體內(nèi)后絲狀材料迅速降解，形成管狀的內(nèi)皮細胞層，并且于2周后發(fā)現(xiàn)管狀的內(nèi)皮細胞層形成了血管。

2.2 使用生長因子

眾多的研究表明，諸如VEGF、β-FGF等促血管生成的生長因子能夠促進植入體內(nèi)的組織工程復合物的血管化[16]，因為該類生長因子能夠直接促進血管內(nèi)皮細胞的動員游走，加速新生血管的生成；而另一類促血管生成的生長因子則主要在新生血管成熟穩(wěn)定的過程中起重要作用，包括血小板衍生生長因子（PDGF）、轉化生長因子β（TGF-β）和血管生成素1（Ang-1）等。PDGF能起到動員血管平滑肌細胞和周皮細胞的作用；TGF-β可以促進細胞外基質（ECM）的表達，參與內(nèi)皮細胞和周細胞之間的信號傳導[17-18]；血管生成素1（Ang-1）則通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞和周圍間質、基質的相互作用，在血管成熟和穩(wěn)定方面起重要作用。在血管化組織工程骨的構建過程中，新生血管的成熟穩(wěn)定并正常發(fā)揮組織營養(yǎng)功能，需要上述兩類生長因子的同時作用。研究表明，在組織工程支架中同時使用VEGF和PDGF可以生成大量的成熟血管[19]。

不同于以上兩類細胞生長因子，索尼克蛋白（SHH）[20]、缺氧誘導因子1（HIF-1）[21]及骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP-2、BMP-4、BMP-6等[22]生長因子能夠作用于血管周圍的細胞，使其分泌促血管化的生長因子。這種間接的促分泌作用具有以下優(yōu)勢：首先，在這類間接生長因子的作用下，細胞分泌一系列的血管源性生長因子，這些生長因子可以直接參與血管的形成和成熟。如間充質細胞能在SHH的作用下分泌包括VEGF、Ang-1和Ang-2在內(nèi)的一些生長因子[23]；其次，在這種間接因子的作用下，血管源性的生長因子可以在組織中形成濃度梯度，這對于毛細血管的形態(tài)發(fā)生具有重要作用[24]；最后，這類間接因子還可以通過對細胞分泌的調(diào)節(jié)，間接地調(diào)節(jié)其他因子的分泌，使得在血管生成的各個階段，參與調(diào)節(jié)的血管源性生長因子的量都是與細胞的生理需求量相適應的，這對于血管的發(fā)生、成熟和穩(wěn)定意義重大。

基因轉染技術則是將表達特定血管源性生長因子的基因轉染到種子細胞中，使成功轉染后的細胞長期穩(wěn)定地表達相應的血管源性生長因子，從而促進組織工程骨的血管化。常用的轉染方法可分為病毒載體轉染法和非病毒載體轉染法，由于非病毒載體轉染法較病毒載體轉染容易控制，安全性高，因此大多采用非病毒載體轉染法。Geiger等[23]直接將VEGF包被到膠原顆粒中，種植到兔橈骨1.5 cm缺損處，轉染6周后VEGF組較單純膠原顆粒組血管數(shù)量和內(nèi)皮細胞數(shù)量明顯增多，骨缺損修復效果更明顯。但是，也有研究顯示，從遠期觀察來看，使用和不使用VEGF和β-FGF對于體內(nèi)組織工程復合物的最終成血管效果沒有明顯的差異，只不過使用VEGF和β-FGF能夠加速早期新生血管的生成，縮短血管發(fā)生到成熟的過程而已[25]。

2.3 血管預置技術

近年來，血管預置技術已被逐漸應用于構建血管化的組織工程骨。血管預置技術（Prevascular）是在組織工程骨復合物植入體內(nèi)的過程中，借助于帶血供的筋膜、血管束或者血管環(huán)等，預先構建好機體和組織工程骨之間的血供連接，以期盡快建立起受區(qū)與組織工程復合物的血液供應，促使組織工程復合物最大程度的成活并發(fā)揮修復作用。血管預置技術根據(jù)新生血管的長入方式和供養(yǎng)方式，主要有以下3種。

2.3.1 有血液供應的筋膜、骨膜或者肌肉包裹預制技術

此時血管的長入及營養(yǎng)方式主要由外周向中心進行。Li等[26]研究發(fā)現(xiàn)，使用背闊肌包裹的細胞支架復合物的成骨和血管化的效果明顯高于同等條件下的未包裹組。陳濱等[27]使用筋膜瓣包裹成骨誘導分化后BMSCs和珊瑚羥基磷灰石復合物，成功修復山羊脛骨2 cm缺損，證明使用筋膜瓣包裹促進了組織工程骨的成骨能力。Zhang等[28]用骨膜包裹的BMSCs－PLGA復合物修復兔恥骨缺損，發(fā)現(xiàn)使用骨膜包裹明顯增加了組織工程骨的血管生成和成骨效果。

2.3.2 動靜脈血管環(huán)路預置技術（AV Loop）

此時組織工程骨內(nèi)血管的長入和營養(yǎng)方式則是由中心向外周進行的。這種構建方法是基于骨組織的血供主要來源于骨髓腔內(nèi)軸向血管這一理論，生理情況下至少2/3或3/4的內(nèi)側皮質骨的血運由位于中央的骨髓營養(yǎng)動脈的分支供給，皮質骨血流方向是離心性的（由骨髓至骨膜）。受動靜脈環(huán)路構建出大鼠帶軸向血管皮瓣模型[29]的啟發(fā)，Kneser等[30]首次將動靜脈環(huán)路技術應用于組織工程骨的血管化策略，該技術能夠在小動物（如大鼠）體內(nèi)的組織工程骨中芽生出大量的新生血管[25]。Beier等[31]則將山羊后肢隱動靜脈進行顯微外科吻合，在組織工程骨中預置AV loop軸向血供，成功在大動物體內(nèi)增加了組織工程骨的血管生成。

2.3.3 血管束預置技術（Vascular bundle）

血管束預置技術是介于外周和軸向血供間的血管預置技術。該技術使用遠端結扎的血管束穿過組織工程骨表面的凹槽，其血管長入和營養(yǎng)方式介于上述兩種預置技術之間[32]。Cai等[33]采用比格犬BMSC接種于HA支架，借助預置血管束的血管化方法成功修復比格犬腓骨缺損，相比對照組，預置血管束的組織工程骨在相同時間點上有著更好的成骨效果。Wang等[34]將BMSC接種于TCP支架，并預置兔的隱動靜脈束，成功構建出血管化組織工程骨，并修復兔股骨1.5 cm骨缺損。

雖然上述3種血管預制技術的血管化效果比較尚未見報道，但根據(jù)Tanaka等[35]在大鼠腹股溝區(qū)使用人工真皮分別包裹動靜脈環(huán)路、血管流過血管束和遠端結扎血管束來比較皮瓣內(nèi)部新生組織和新生血管的研究結果，雖然包裹動靜脈環(huán)路的人工真皮內(nèi)部的新生組織量最多，但是包裹遠端結扎血管束組有更多的血管生成，提示使用遠端結扎的血管束來構建血管化的組織工程復合物可能是一個較為理想的方法。

2.4 聯(lián)合使用內(nèi)皮祖細胞

自Asahara等[35]首次提出內(nèi)皮祖細胞（Endothelial progenitor cell，EPC）的概念以來，關于EPC的研究日益增多。EPC是血管內(nèi)皮細胞（Endoththelial Cell，EC）的前體細胞，又稱為血管母細胞（Angioblast）。研究表明，EPC不僅僅參與胚胎血管生成，而且在出生后新生血管的形成過程中也具有重要作用。

內(nèi)皮祖細胞的來源主要有臍靜脈、骨髓血和外周血等。人EPCs主要存在于骨髓中，外周血中含量很少，外周血EPCs只占外周血細胞的0.01%。外周血EPCs主要由骨髓動員而來，并趨化至缺血部位。由于臍靜脈來源的內(nèi)皮祖細胞的臨床應用面臨倫理及異體移植的免疫排斥反應等問題，所以目前最具有研究價值和應用前景的內(nèi)皮祖細胞應該是骨髓血來源的內(nèi)皮祖細胞。

研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮祖細胞可以在體外培養(yǎng)并形成管狀結構，這種管狀的結構植入體內(nèi)后能夠與機體形成血管吻合，最終形成功能性的新生血管[37]。近年來，利用血管內(nèi)皮祖細胞和種子細胞聯(lián)合培養(yǎng)，以促進組織工程骨血管化的方法研究逐漸增多，并且取得了一定的成果。Yu等[38]將骨髓來源的內(nèi)皮祖細胞與成骨細胞聯(lián)合培養(yǎng)，接種于多孔聚己酸內(nèi)酯羥基磷灰石材料上，修復大鼠股骨0.8 cm缺損，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合培養(yǎng)組較單純成骨細胞組形成了更多的毛細血管和骨組織。Koob等[39]將hBMSC聯(lián)合人臍靜脈內(nèi)皮細胞（hUVEs）接種到經(jīng)過脫鈣處理的牛松質骨支架上，用來修復裸鼠顱骨缺損，結果顯示單純支架材料組和僅接種hBMSC組幾乎沒有形成新生血管，而hUVEs聯(lián)合hBMSCs接種組和單純hUVEs組都有一定量的新生血管生成，但是前者形成的血管明顯多于后者，提示間充質細胞聯(lián)合內(nèi)皮祖細胞作為種子細胞確實能夠提高組織工程骨的血管化。

使用自體的內(nèi)皮祖細胞來促進組織工程骨的血管化，避免了排斥反應，操作較血管預置簡單，而且形成與機體吻合的血管所用時間較短。研究發(fā)現(xiàn)，采用脂肪組織來源的內(nèi)皮祖細胞聯(lián)合MSCs植入裸鼠體內(nèi)7 d后可以觀察到功能性的血管連接[40]。隨著內(nèi)皮祖細胞對組織工程血管化及耐缺血等方面重要作用的逐漸揭示，有關內(nèi)皮祖細胞和其他干細胞之間的信號傳遞及相互作用的研究也逐漸增多。

3 問題與展望

組織工程骨血管化的主要目標是使用安全可靠的、簡單易行的方法，快速、充分地形成組織工程骨的功能性血供，最大程度地促進組織工程骨在體內(nèi)的成活、礦化并成功修復骨缺損，使其長期存活而不被吸收。通過優(yōu)化支架材料，改善支架材料的各項制備參數(shù)及工藝，可以制作出適宜血管長入的具有特定結構的支架，但優(yōu)化后的支架植入體內(nèi)后仍然需要機體的血管長入，所以僅從優(yōu)化支架材料著手來增加組織工程骨的血管化是有其局限性的；促血管生長因子的促血管效果肯定，但是該方法在生長因子劑量控制和緩釋技術方面還存在一定問題，局部的劑量不足或釋放較快都不能夠達到很好的效果，劑量過大時還容易出現(xiàn)血供壓力較低、血管滲漏等情況[41]。基因轉染技術解決了生長因子的長期釋放問題，但是經(jīng)過基因轉染后的種子細胞的干細胞特性和細胞功能有可能受到影響，同時還要面臨致癌和病毒感染的風險；血管預置技術通過外科手段直接建立起與機體的血供聯(lián)系，效果可靠，但需承受手術的風險和創(chuàng)傷；聯(lián)合骨髓來源的內(nèi)皮祖細胞與種子細胞構建組織工程骨能夠促進機體血管的長入，避免了異體臍靜脈來源內(nèi)皮祖細胞的免疫排斥反應，操作較簡單，而且形成與機體吻合的血管所用時間較短，是一種很有前景的組織工程骨血管化方法，但是有關內(nèi)皮祖細胞和種子細胞之間相互作用的機制研究仍然較少，缺乏相關的理論基礎。未來的組織工程骨血管化策略將趨向上述多種方法的聯(lián)合應用，集多種方法的優(yōu)勢于一體，增加成骨的質量和數(shù)量，從而有助于促進大段骨缺損的修復。

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Vascularization Strategy of Tissue Engineered Bone

WU Xiaowei,WANG Qian,CAO Yilin,XIAO Ran.Research Center,Plastic Surgery Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Beijing 100144, China.Corresponding author:XIAO Ran(E-mail:xiaoran@pumc.edu.cn).

【Summary】The development of bone tissue engineering provides a promising way to repair large segment of bone defects. And it has already showed tremendous potential for application on the basis of numerous animal experiments and rising clinic studies.However,osteogenesis of the tissue engineered bone(TEB)grafts may be unstable after TEB constructs implanted in vivo,especially in sites with poor blood supply.Recent studies have demonstrated that the vascularization of TEB plays a vital role in generating large segment of bone grafts.In this article,the advances of TEB vascularization strategy were reviewed.

Tissue engineered bone;Bone defect;Vascularization

Q813.1+2

B

1673－0364（2015）05－0331－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.05.012

2015年3月20日；

2015年5月16日）

北京市科技計劃重大項目（D090800046609003）。

100144北京市中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院整形外科醫(yī)院研究中心。

肖苒（E-mail：xiaoran@pumc.edu.cn）。