帕金森病患者輕度認知障礙的功能磁共振研究進展

430060　武漢大學人民醫(yī)院放射科[陸　婧　陳　軍(通信作者)　許啟仲　張　亮　譚　慧]

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帕金森病患者輕度認知障礙的功能磁共振研究進展

陸婧陳軍許啟仲張亮譚慧

430060武漢大學人民醫(yī)院放射科[陸婧陳軍(通信作者)許啟仲張亮譚慧]

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.06.018

帕金森病(parkinson’s disease，PD)與多種促發(fā)因素有關(guān)，在臨床上除了會出現(xiàn)以錐體外系受損為主的運動癥狀，其早期所發(fā)生的認知功能受損亦不容忽視。近十年的前瞻性研究表明,隨著病情進展，80%左右的PD患者將發(fā)展成為帕金森病癡呆(PD with dementia, PDD)[1]。而近來研究顯示約四分之一的PDD患者早期有輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)。認知功能損害是PD患者的常見非運動癥狀之一，由于部分PD患者認知功能的損害輕微、臨床表現(xiàn)不明顯，以至于不能被及早發(fā)現(xiàn)和重視[2]。因此，利用影像手段探尋早期識別的依據(jù)，對于預防患者過早進入認知衰退，提高PD患者的生活質(zhì)量、減輕家庭社會負擔有著極為重要的意義。本研究就PD-MCI的概念及功能磁共振技術(shù)的相關(guān)進展做進一步論述。

1MCI的定義及分級

MCI的概念最初于2004年由Petersen提出，泛指在整體認知功能和日常功能中記憶的損害[3]。近年來這一概念已經(jīng)被較多的引用于描述帕金森病癡呆的潛在前驅(qū)期，并獲得越來越多的關(guān)注[4]。國際運動障礙協(xié)會(MDS)在2012年初正式制定了較為統(tǒng)一的帕金森病輕度認知障礙的診斷標準[5]，即在PD臨床診斷成立的基礎(chǔ)上，至少有兩個神經(jīng)心理測驗值在同一個認知域內(nèi)下降或者在兩個不同認知域內(nèi)存在一個神經(jīng)心理測驗障礙。這一診斷標準的敏感性與特異性已得到了很好的驗證[6]。PD-MCI的提出為進一步的研究提供了較為確切的依據(jù)。雖然這一診斷標準較為可靠，但現(xiàn)有研究對PD-MCI診斷標準以及所采用的評估量表有所不同，常導致對疾病的診斷率有較大的偏倚。因此，從神經(jīng)影像學層面去探尋其特征，將為其早期準確的診斷開辟一條嶄新的道路。

2PD-MCI的功能磁共振研究進展

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)于二十世紀末興起，是目前腦影像領(lǐng)域最常用的檢測方法。它基于傳統(tǒng)的磁共振成像，同時可以無創(chuàng)的顯示人腦認知情況，提供激活腦區(qū)的定位和定量信息，具有較高的時空分辨率等特點，已較多的應用于腦部退行性疾病。主要包括磁共振擴散成像、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)和磁共振灌注成像，以及近來研究較多的靜息態(tài)功能磁共振成像 (resting-state fMRI，rfMRI)、磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)及可以評價腦結(jié)構(gòu)的基于體素的形態(tài)測量學(voxel-based morphometry,VBM)等。

2.1靜息態(tài)功能磁共振成像(rfMRI)

fMRI研究起初是需要受試者接受特定的任務，從而觀察大腦機能影像學改變。而近來研究發(fā)現(xiàn)被試者處于安靜狀態(tài)時大腦仍然進行基礎(chǔ)的生理活動，與此同時發(fā)現(xiàn)大腦具備一種靜息態(tài)網(wǎng)絡(resting state network，RSN)[7]。對rfMRI的數(shù)據(jù)進行分析有多種方法，目前最常采用的是功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)的方法，主要包括有基于特定的種子點(seed-voxel)的方法，或者人為的選擇感興趣區(qū)(region-of-interest, ROI)以及獨立成分分析(independent component analysis, ICA),其能夠反映腦區(qū)之間功能關(guān)系和信息交流。FC簡單易行，已被廣泛應用于精神性疾病研究。除此以外,還有局部同源分析(regional homogeneity, ReHo)以及反映腦自發(fā)活動的低頻振幅算法(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)等。我們知道，紋狀體是邊緣系統(tǒng)的組成部分，參與人腦學習記憶及認知等功能[8]。已有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)PD-MCI患者雙側(cè)尾狀核、扣帶回等邊緣區(qū)相關(guān)功能連接強度較非MCI患者明顯減弱，紋狀體功能連接下降與纖維受損相關(guān)，并推測這可以作為PD-MCI患者早期的診斷標志[9-10]。此外部分腦區(qū)如頂下小葉、右側(cè)梭狀回網(wǎng)絡連接增強，則可能是與相關(guān)腦區(qū)的代償機制有關(guān)。PD-MCI患者同時存在多個腦區(qū)靜息狀態(tài)下的功能連接下降，說明大腦多個腦區(qū)之間的協(xié)同連接能力也受損。Baggio等利用ICA方法分析26例MCI患者較36名相匹配的健康對照組默認網(wǎng)絡存在差異，且MCI患者背側(cè)注意網(wǎng)絡及右側(cè)額頂葉網(wǎng)絡的連接功能明顯減弱[11]，提示PD-MCI患者腦默認網(wǎng)絡存在一定程度的異常，這與近來的報道相一致[12]。腦網(wǎng)絡存在拓撲屬性，拓撲(topology)是將研究對象抽象成點、線、面的關(guān)系，而在人腦這一結(jié)構(gòu)則描述了掃描范圍內(nèi)腦區(qū)或感興趣區(qū)等之間的相互關(guān)系。Baggio等進一步研究發(fā)現(xiàn)，腦拓撲屬性的改變影響PD患者認知功能缺陷的進展[13]。帕金森患者的腦網(wǎng)絡整體傳輸效率下降，認知網(wǎng)絡受損從而導致認知障礙。fMRI作為一種無創(chuàng)、簡便的研究方法，將在未來為PD-MCI患者的早期診斷發(fā)揮巨大的潛能。

2.2擴散成像

2.2.1彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)

DWI已較多的應用于腦疾病的研究、診斷,由于其對水分子的運動非常敏感，因而通過ADC值的改變可以反映人體組織內(nèi)微結(jié)構(gòu)的變化。帕金森病患者早期腦內(nèi)多巴胺退變、缺失及膠質(zhì)細胞形成，會導致相應區(qū)域功能及結(jié)構(gòu)的變化，使水分子彌散受限。通過檢測MCI的ADC值改變可以為早期診斷提供一定的依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)MCI患者海馬和顳頂葉ADC值較對照組均有增高[14]。在帕金森病早期海馬及顳頂葉神經(jīng)細胞受損，進而影響了認知功能，因而可以推測與認知功能相關(guān)部位ADC值的改變對于預測MCI的發(fā)生發(fā)展有潛在價值。Fayed等同樣發(fā)現(xiàn)MCI患者與路易體癡呆患者相比右側(cè)海馬ADC值存在差異性，說明ADC值改變在不同程度和類型帕金森病患者中有所不同，這對于認知障礙患者類別的鑒別診斷有較大的價值[15]。

多b值彌散加權(quán)成像(multi-b-value DWI)是在DWI基礎(chǔ)上的進一步發(fā)展。b值又稱為擴散敏感系數(shù)，其大小與多種因素有關(guān)，例如擴散梯度場強度等。其除了可以獲得病灶ADC值，通過b值的改變還能測得病灶的b值-信號強度曲線，能為診斷提供更加豐富的信息。目前國內(nèi)外對于帕金森病多b值彌散加權(quán)成像的研究較少，選擇合適的感興趣區(qū)(ROI)對于早期帕金森病認知功能障礙患者進行相關(guān)研究能提供新的思路。

2.2.2擴散張量成像 (diffusion tensor imaging，DTI)

DTI研究近年來發(fā)展迅速, 該技術(shù)能夠無創(chuàng)地顯示腦白質(zhì)纖維走行，是現(xiàn)如今腦部退行性疾病研究熱點。DTI的各向異性可由幾個指標量化, 包括RA(relative anisotropy)、FA(fractional anisotropy) 、AI(anisotropy index) ，其中FA最為常用, 反映神經(jīng)纖維的完整性等。由前可知局部多巴胺缺失導致的腦神經(jīng)受損，神經(jīng)細胞變性壞死，在DTI中可表現(xiàn)為FA值的變化。Zhu等研究發(fā)現(xiàn)MCI患者腦神經(jīng)纖維連接與健康人明顯不同，合成多巴胺的主要神經(jīng)核團是黑質(zhì)，而當其受損則破壞了黑質(zhì)-紋狀體通路，從而導致基底節(jié)神經(jīng)功能紊亂[16]。因此，目前較多研究關(guān)注于黑質(zhì)紋狀體的病變，有較大的價值，且國內(nèi)外研究較為一致。有研究發(fā)現(xiàn)早期帕金森病患者雙側(cè)黑質(zhì)FA值降低，且黑質(zhì)的頭、體、尾側(cè)FA值均降低[17]。李飛平等認為DTI技術(shù)是一種可以評價帕金森病患者早期認知損害的非侵入性的方法，研究發(fā)現(xiàn)與癥狀對側(cè)相比，早期帕金森病患者同側(cè)和健康組兩側(cè)的黑質(zhì)FA均值顯著減低[18]，提示在帕金森病早期黑質(zhì)纖維束受損，但其認為這對于判斷疾病的嚴重程度無幫助。

2.2.3擴散峰度成像 (diffusion kurtosis imaging，DKI)

DKI在DTI技術(shù)基礎(chǔ)上的又一個飛躍,用于描述非高斯分布體內(nèi)質(zhì)子擴散的功能磁共振方法。與傳統(tǒng)DTI技術(shù)相比,DKI更能反映微結(jié)構(gòu)的改變。目前對于帕金森病伴輕度認知障礙的DKI研究相對較少。有學者認為DKI檢測PD患者腦白質(zhì)的變化較DTI更敏感，且DKI對于評估交叉纖維有很大的價值[19]。因此，通過DKI確立一個評價疾病的標準，可以使提高早期監(jiān)測疾病的幾率。Falangola等進一步驗證了DKI在檢測MCI患者早期微結(jié)構(gòu)改變的價值，其發(fā)現(xiàn)MCI患者在放射冠區(qū)、前額葉白質(zhì)以及海馬區(qū)擴散系數(shù)和擴散峰度值依次減少[20]。提示帕金森病早期這些區(qū)域腦白質(zhì)神經(jīng)纖維受損，而這些部位都參與認知功能的維持，因而其損傷可導致認知能力的下降。

2.3基于體素的形態(tài)測量學(VBM)

腦結(jié)構(gòu)影像分析技術(shù)能夠無創(chuàng)地進行腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)測量，為我們分析認知功能活動提供了重要的技術(shù)手段。2012年Lee等人運用VBM方法對首次診斷為PD-MCI的患者進行腦灰質(zhì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于正常對照組，PD-MCI組在雙側(cè)顳葉、左側(cè)前額葉和島葉等部位灰質(zhì)密度下降，而相對于PD認知正常組(PD-NMCI)，PD-MCI在右額中回出現(xiàn)了萎縮，且隨著認知功能的下降，大腦萎縮的程度和部位增加[21]。Weintraub等利用模式分類方法將帕金森病不同程度患者進行分類進行了腦VBM量化評估，發(fā)現(xiàn)PD-MCI與PD-NMCI、PDD患者相比，海馬、前額葉皮層,枕葉灰白質(zhì),頂葉白質(zhì)均發(fā)生萎縮。帕金森病患者，海馬萎縮被認為是認知能力下降之初的標志,將導致記憶編碼和存儲功能受損[22]。Song等[23]及 Melzer等[24]研究結(jié)果較前相似，研究認為灰質(zhì)損傷程度與全腦認知功能損傷有很大的關(guān)聯(lián)。

2.4磁敏感加權(quán)成像(SWI)

SWI 是一種新興的磁共振成像技術(shù)，其基本原理是通過組織不同的磁敏感性來間接反映組織間磁化屬性的差別[25]。鐵對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種功能活動來說極其重要，在顱內(nèi)主要位于錐體外系，特別是黑質(zhì)區(qū)(尤其是致密部)。而黑質(zhì)區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生變性缺失則是PD的病理基礎(chǔ)[26]。SWI可以敏銳地檢測出這一改變，因而可用于腦組織鐵沉積的生化及定量分析。有研究表明多巴胺能神經(jīng)元損失近80%以上，才有相關(guān)的臨床癥狀表現(xiàn)，說明黑質(zhì)等病理改變出現(xiàn)在臨床前期[27]。較多的研究結(jié)果已表明PD病人存在腦鐵代謝紊亂，且黑質(zhì)鐵水平的增加與PD的病程存在一致性[28]。國內(nèi)已有相當文獻報道利用SWI技術(shù)測量PD病人腦內(nèi)黑質(zhì)致密帶的體積以及檢測黑質(zhì)鐵沉積，來診斷帕金森病以及與相關(guān)疾病的鑒別診斷。然而黑質(zhì)紅核間距及清晰程度與認知障礙的相關(guān)性有待進一步研究。有學者將帕金森病不同程度患者進行SWI掃描，發(fā)現(xiàn)早、中、晚各期的PD在黑質(zhì)、尾狀核等部位的相位值均不同，且與Hoehn-Yahr分級(評價PD嚴重程度)呈現(xiàn)負相關(guān)性。由于氧化應激腦鐵代謝的干擾導致組織損傷,如大腦神經(jīng)退行性變導致的鐵積累，使用幅度和相位信息來生成的相位圖像反映了大腦局部磁化率變化[29]。因此，可以推測半定量評估黑質(zhì)和蒼白球的鐵含量可能有助于早期診斷PD-MCI和評估嚴重程度。

2.5磁共振波譜成像(MRS)1H-MRS可以非侵入性的檢測腦組織化合物的含量，較為常用的指標有N-乙酰天冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、膽堿(Cho)等。對于PD的診斷缺乏標志性的生物學指標，而目前文獻大多利用MRS進行不同類型癡呆及阿爾茨海默病(AD)的鑒別，對于PD-MCI研究相對較少。免疫學研究表明NAA存在于神經(jīng)元細胞核中，而NAA峰降低反映了神經(jīng)元數(shù)量減少以及功能受損等。METan等認為NAA可能是MCI患者腦認知障礙的主要內(nèi)標物，Cho、Cr等對于診斷也有一定的幫助，研究發(fā)現(xiàn)后扣帶回，海馬，側(cè)腦室后角白質(zhì)區(qū)NAA的濃度不同程度降低，而海馬區(qū)Cr濃度降低，肌醇(mI)濃度升高；NAA/mI比減少[30]，相關(guān)研究結(jié)論[31]較為一致。神經(jīng)影像學提示扣帶回后部作為邊緣系統(tǒng)的組成部分，是癡呆患者最先累及的部位。枕葉和后扣帶的代謝物變化發(fā)生在早期PD患者的認知障礙階段，這種差異可以作為檢測PD-MCI的標志。分析表明, MCI患者額葉皮質(zhì)、海馬[32]等都存在不同程度的代謝改變，NAA/Cr在許多腦區(qū)的灰、白質(zhì)中均有減少，其與癡呆的嚴重程度呈正相關(guān)。我們通常認為的認知障礙與額葉有關(guān)，顳葉[33]在MCI患者疾病演變中同樣扮演著重要的角色，1H-MRS可以用于評估癡呆認知能力的發(fā)生發(fā)展，尤其是當患者同時合并有糖尿病，這一觀點有待進一步研究證實。許多研究者試圖明確這些代謝指標在此疾病的臨界水平，但仍然沒有較為肯定的結(jié)果。

2.6灌注成像

除上述提及的功能磁共振成像方法，還有其他技術(shù)應用于PD-MCI的早期診斷，例如動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)，通過評價腦血流量反映組織器官的活性和功能。帕金森病人隨著病程的進展多有不同程度的腦萎縮等改變，也伴隨著腦血流灌注的異常，因此利用ASL評價PD-MCI患者早期腦血流和代謝改變有很大的價值。目前國內(nèi)對于此研究較少，國外較多關(guān)注與AD患者早期輕度認知障礙的表現(xiàn)[34-36]，因此ASL對于研究PD-MCI可能成為未來研究的熱點。

綜上所述，功能磁共振成像技術(shù)日新月異的發(fā)展為PD認知功能損害的研究提供了前所未有的契機。PD患者早期常表現(xiàn)為認知功能的減退，晚期可能進展為癡呆。每種功能磁共振成像方法對于診斷PD-MCI都有其獨特的優(yōu)勢，將多種功能磁共振技術(shù)聯(lián)合運用，取長補短，將獲得更為可靠的診斷依據(jù)。對于DKI、MRS以及ASL等功能磁共振技術(shù)在PD-MCI的應用以及提出較為可靠的影像學診斷標準，仍需要進一步的研究。此外，目前國內(nèi)外對于PD認知障礙的腦網(wǎng)絡拓撲結(jié)構(gòu)的研究較少，而此結(jié)構(gòu)改變是許多腦功能疾病產(chǎn)生的基礎(chǔ)，因此腦網(wǎng)絡的拓撲結(jié)構(gòu)研究具有極大的潛能。相信在不遠的將來，功能磁共振技術(shù)在PD-MCI的應用會愈加成熟，從而使該病的早期診斷、病情監(jiān)測及早期干預治療成為可能。

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(2015-03-24收稿)

【中圖分類號】R749.1R445

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2015)06-0377-04