抗NMDAR腦炎的研究進展

430060　武漢大學人民醫院神經內科[劉　璐(碩士研究生)　李承晏(通信作者)]

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·綜述·

抗NMDAR腦炎的研究進展

劉璐(綜述)李承晏(審核)

430060武漢大學人民醫院神經內科[劉璐(碩士研究生)李承晏(通信作者)]

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.06.017

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)腦炎是2007年新明確的一種由抗NMDAR抗體介導的自身免疫性腦炎，好發于青年女性患者，部分可伴腫瘤[1-3]。最新流行病學調查顯示不明原因腦炎中最常見的一種就是抗NMDAR腦炎[5]。其臨床表現復雜，包括記憶減退、幻覺、妄想、言語障礙、癲癇間發作，晚期可出現自主神經功能障礙、運動障礙、意識水平低下等。病程進展迅速，死亡率高，部分患者會遺留嚴重的神經功能缺損癥狀或精神障礙。該病的診斷主要依賴腦脊液及血清抗NMDAR抗體檢測，早期行腫瘤切除及免疫治療可使80%以上患者明顯獲益[1-4]。目前本病的發病機制尚不明確，診斷和治療也有待進一步規范化。本研究對近年來抗NMDAR機制、診斷及治療取得的新進展進行了綜述。

1NMDA受體與抗體

NMDAR是離子型谷氨酸受體的一種，屬于突觸后膜陽離子通道，具有調控中樞神經系統突觸傳遞、調節突觸可塑性、參與學習和記憶等重要功能。該受體是由NR1、NR2(NR2A-2D)及NR3(NR3A-B)三種不同亞基組合而成的異四聚體，其中NR1和NR2是哺乳動物構成功能性NMDAR的必備亞基。此前的研究發現抗NMDAR腦炎患者血清和腦脊液中存在針對中樞神經系統NMDAR NR1亞基的特異性IgG抗體[4]，體外動物實驗表明該抗體可與受體結合介導受體發生內化(Internalization，由突觸后膜表面轉移到細胞內部)，可逆性減少突觸后膜表面受體的密度[6]，減弱受體介導的突觸電流[7]，使NMDAR介導的突觸功能受損；清除抗體可使受體的密度及突觸電流強度得到恢復。由此推測抗體介導的NMDAR受體功能失調是患者出現各種神經精神癥狀的病理生理機制。目前，這一推論得到證實，Planaguma等[8]的動物實驗研究表明用患者的抗體持續灌流小鼠的腦室，小鼠可出現進行性記憶減退、反應遲鈍、類似抑郁的表現，這些精神行為的改變與結合受體的抗體數量密切相關，結合的抗體數量越多，突觸表面受體密度越低，癥狀越重，反之，癥狀較輕。停止抗體灌流數天后，上述癥狀可隨受體密度的恢復而好轉。此外，某些抗精神病類藥物，如苯環己哌啶和氯胺酮等NMDAR拮抗劑，可產生類似于抗NMDAR腦炎的精神行為異常、癲癇間發作及自主神經功能障礙等癥狀。NR1基因敲除的小鼠出生后因通氣不足而死亡，類似于抗NMDAR腦炎的低通氣綜合征。上述研究表明抗NMDAR腦炎與抗NMDAR抗體有關，這種抗體可特異性作用于中樞神經系統NMDAR受體，并引起一系列精神、神經癥狀。到目前為止，這種抗體產生的觸發機制尚不明確。

2抗NMDAR腦炎與腫瘤

抗NMDAR腦炎的發現與腫瘤密切相關。2005年，Vitaliani[1]等報道了4例合并卵巢畸胎瘤的年輕女性腦炎患者，都表現為急性起病的精神異常、癲癇間、記憶力減退、意識障礙及中樞性低通氣，同時在這些患者海馬區發現了某種抗原的表達，其中3例患者在腫瘤切除后癥狀迅速恢復，當時認為這是一種新型的副腫瘤性邊緣性腦炎(又稱“畸胎瘤相關性腦炎”(Teratoma-Asociatied Encephalitis))。2年后Dalmau等[3]在這組患者及另外8例癥狀類似患者的血清和腦脊液中發現了抗NMDAR抗體，該抗體與海馬的神經細胞表面NMDAR結合可產生一系列相關癥狀，由此提出了抗NMDAR腦炎的診斷。隨后的研究發現，這些切除的腫瘤組織中含有成熟或不成熟的神經組織成分，這些成分可表達NMDAR，并能與患者的腦脊液抗體發生強烈的免疫反應，推測合并腫瘤的抗NMDAR腦炎是因腫瘤組織NMDAR異位表達，刺激機體產生了攻擊腫瘤組織的自身抗體，在血腦屏障通透性增加的情況下進入中樞神經系統，作用于神經元表面NMDAR而致病，目前這一機制已得到廣泛認可。

Titulaer等[2]對577例抗NMDAR腦炎患者的人口統計學分析發現38%的患者合并有腫瘤，其中卵巢畸胎瘤最為常見，占94%，其他還包括卵巢外畸胎瘤(4%)、肺癌、乳腺癌、睪丸癌、卵巢癌、胸腺癌、胰腺癌(總計4%)等。合并腫瘤的患者中97%為女性，占女性總患者的46%，其中12-45歲的占96%。上述高比例證實抗NMDAR腦炎與腫瘤尤其是畸胎瘤密切相關，生育期女性患者更是合并腫瘤的高危人群。腫瘤切除可使抗NMDAR腦炎患者明顯獲益[1-4]。因此，對抗NMDAR腦炎患者，應及時行詳盡的腫瘤學檢查。對于不合并腫瘤的患者，有學者認為這可能與機體免疫反應造成的腫瘤清除[9]或腫瘤過小(microscopic teratomas)[6]不易被現有影像學檢查所發現有關。Tanyi等[10]報道了1例確診抗NMDAR腦炎的53歲女性患者，其神經及精神癥狀持續惡化，腹腔及盆腔CT未發現異常，剖腹探查術中卵巢宏觀亦未見異常，病檢結果顯示性索間質細胞瘤，切除后癥狀顯著改善。因此，對于高度懷疑合并腫瘤的患者，主要為生育期女性，若常規影像學檢查(包括B超、CT、MRI、PET-CT)陰性，建議必要時可行手術探查及病檢。考慮到部分患者在發病后數月甚至數年、或者復發時才出現腫瘤，當前建議12歲以上女性患者每半年行腹部及盆腔MRI進行腫瘤篩查，并持續4年[11]。

值得注意的是，大量隨訪多年的病例顯示許多患者始終未出現腫瘤，尤其是男性及兒童患者，說明抗NMDAR腦炎并非完全由腫瘤引起。此外，并非所有腫瘤組織中具有均有NMDAR的表達，目前為止，只在卵巢畸胎瘤中發現有NMDAR的表達，男性及兒童合并其他類型的腫瘤組織尚未發現該受體的表達。這部分患者腫瘤出現的意義有待進一步探討。

3抗NMDAR腦炎與正常卵巢

Titulaer等[2]的研究顯示抗NMDAR腦炎中81%為女性，主要為生育期女性，男女比1:4，排除女性對畸胎瘤的高度易感性，即使在不伴腫瘤患者中女性患病率也為男性的1.5倍，提示性激素或有功能的卵巢可能對疾病的發生造成影響。2010年Tachibana等[12]報道了1例合并卵巢畸胎瘤的抗NMDAR腦炎的病例，在患者腫瘤組織外正常的卵母細胞中意外發現了NR2B亞基的表達。隨后的研究也驗證了這一發現[13]。既往研究證實卵巢畸胎瘤可異位表達NMDAR誘發免疫反應，而畸胎瘤發生源于卵母細胞的分化，由此提出假說：正常卵母細胞也可能異位表達NMDAR，這可能與無合并腫瘤的女性患者發病有關。但上述研究始終未發現與抗NMDAR腦炎發病密切相關的NR1亞基的存在。直到最近，該研究組[14]在對正常牛卵巢組織進行蛋白組分分析時，使用胰蛋白酶分解免疫復合物后得到了SPFGRFK、KNLQDR、GVEDALVSLK、QPTVAGAPK及NEVMSSK五段多肽，其中SPFGRFK、KNLQDR是哺乳動物NMDAR NR1亞基蛋白的重要組成部分，后3段分別是NR2A、NR2B及NR2C的組成部分。此外，免疫組化分析的結果也顯示抗NMDAR腦炎患者抗體與正常牛卵巢組織有著極強的親和力。該研究證實正常的牛卵巢組織可表達完整具有功能性的NMDAR受體并能與抗體發生反應，人與牛的NMDAR存在89%～96%的同源性，表明人卵巢組織也可表達NMDAR。已有研究表明NR2與NR1不可能單獨表達，細胞表面存在NR2B表明NR1與NR2組配在一起，此前研究未發現NR1等亞基可能與使用的特異性抗體不匹配有關。該小組的研究有助于解釋無論是否合并畸胎瘤，年輕女性患者均為抗NMDAR腦炎的主要患病人群，因為其抗原提呈組織本身可能就是卵巢。只是體積大、神經組分含量多的畸胎瘤組織相較于體積小的正常卵巢組織受各種因素影響異位表達NMDAR的幾率更高。

Masqhati[15]等報道了同卵雙生的雙胞胎姐妹，同時患有抗NMDAR腦炎，免疫治療無效，影像學檢查(包括盆腔超聲、CT、MRI、PET-CT等)均未發現腫瘤，1例因癥狀惡化去世，另1例在癥狀惡化時接受了雙側輸卵管卵巢切除術，術后癥狀逐漸恢復。2例患者卵巢病檢均示正常，該報道可佐證這一假說。近日，也有學者[16]報道了1例妊娠期抗NMDAR腦炎患者，多種方案治療無效，胎兒娩出行雙側輸卵管卵巢切除術(術后病檢正常)后，癥狀隨即緩解。

上述新的研究表明本病的發生可能與正常卵巢有關，雙側卵巢切除可能使患者獲益。綜合考慮患者的年齡、生育要求及病情嚴重程度，可考慮行雙側卵巢切除術。

4抗NMDAR腦炎與感染

70%抗NMDAR腦炎患者在發病前會有前驅感染癥狀，如發熱、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞等。60%～80%患者病程早期腦脊液淋巴細胞增多，蛋白正常或輕度升高[2,4]。新的研究還顯示抗NMDAR腦炎尤其是不伴腫瘤型，集中好發于病毒性腦炎流行的4～9月[17～18]，上述發現均提示本病可能與感染相關。

目前報道涉及到的病原體包括單純皰疹病毒(HSE)、肺炎支原體、流感病毒、人帶狀皰疹病毒、麻疹、腸病毒等，其中HSE近年來被認為與抗NMDAR腦炎關系最為密切[19]。2012年Prüss等[20]報道了44例HSE腦炎患者，其中30%患者血清及腦脊液檢測到了抗NMDAR抗體，首次提出HSE與抗NMDAR腦炎有關。此后，相繼有學者報道了抗NMDAR抗體陽性的HSE腦炎患者，許多HSE腦炎患者在起病數周或數月后出現抗NMDAR抗體[19,23]。Neurology雜志[21]報道了1例典型病例-24歲男性HSE腦炎患者，早期腦脊液HSV病毒DNA陽性，抗NMDAR陰性，數周后病情惡化，復查腦脊液HSE轉陰，抗NMDAR-IgG抗體大量出現，激素治療后癥狀逐漸恢復，提示HSV感染可能誘發了抗NMDAR腦炎。這解釋了許多HSE患者，尤其是兒童復發型腦炎患者，聯合免疫抑制治療較單純抗病毒治療效果顯著。也解釋許多HSE患者在病情進展或復發時出現類似于抗NMDAR腦炎的運動障礙如舞蹈癥等[24]。有學者[22]認為，類似于空腸桿菌感染在吉蘭巴雷綜合征所起的作用一樣，HSE感染可能通過病毒分子模擬或共同抗原的機制使機體直接產生針對突觸蛋白的抗體所致。

值得注意的是，與合并卵巢畸胎瘤的經典抗NMDAR腦炎不同，HSE感染后NMDAR抗體陽性的患者腦脊液細胞數和蛋白含量普遍較高，且MRI多伴明顯中樞神經系統異常損害，產生的抗體不光為IgG型，還包括IgM、IgA型。推測HSE感染后抗NMNDR抗體的出現可能是由于受炎癥浸潤的大腦，損傷及壞死的神經元細胞表面抗原暴露，機體免疫耐受被打破，產生相應抗體所致。如果是這樣，神經元表面的其他受體蛋白也可受累。一項研究[23]顯示，34例HSE感染后腦炎患者復查腦脊液，2例出現NMDAR抗體，9例出現未知類型的神經元表面抗原抗體，1例合并存在NMDAR抗體與未知抗體。表明HSE感染后可導致CNS自身免疫反應，抗NMDAR腦炎就是其中一種。值得一提的是，這種感染導致的自身抗原暴露引起免疫反應的機制在其他CNS感染中也可能發生。

總的來說，這些新發現強烈提示抗NMDAR腦炎與感染有關，病程遷延或復發型HSE腦炎患者需行抗NMDAR抗體和/或其他突觸蛋白抗體的檢測，以便及時明確診斷、調整治療方案、改善預后。

5抗NMDAR腦炎與妊娠及母嬰傳播

2010年日本[25]報道了首例妊娠期抗NMDAR腦炎的病例，截止目前共有10例相關報道[25-32]。其中4例合并卵巢畸胎瘤，2例因藥物治療需要或伴發雙側復發型畸胎瘤在孕早期終止妊娠，其余8名患者順利分娩。值得注意的是，半數以上患者對分娩前免疫治療，包括安全劑量激素、丙種球蛋白和血漿置換，以及腫瘤切除術反應差甚至無反應，而在正常分娩或終止妊娠后，同樣的治療條件下可使病情迅速緩解，腦脊液和血清抗體滴度迅速下降至消失。因此，有學者認為，妊娠期抗NMDAR腦炎可能由于胚胎或胎盤激發抗原和/或抗體而致病[29]，分娩或終止妊娠可能使患者獲益。

抗NMDAR抗體能否通過胎盤屏障是能否娩生健康新生兒的關鍵。2014年以前有6名抗NMDAR母體娩出新生兒的報道[25-28]，只有1例[26]出生后接受了血清腦脊液、臍帶血及羊水抗體檢測且均為陰性，這6名新生兒出生后短期內(最長隨訪期為半年)未報道有異常，因此認為抗NMDAR抗體不能通過胎盤屏障。2014年Jagota等[29]報道了1例抗NMDAR患者娩出的新生兒，出生后兩天血清抗體滴度與母體一致1∶450，2月后復查1∶150，1年后轉陰。該患兒出生后出現了間歇性運動障礙，2歲時出現全面性癲癇間發作，3歲時丹佛發育篩查顯示只有1歲發育水平，頭顱MRI示右側額上回皮層發育不良。雖然無法明確上述癥狀是由抗體直接所致，還是受早產、孕產期鎮靜藥或抗癲癇間藥影響，但該報道首次證實了抗NMDAR抗體可通過胎盤屏障并可能對胎兒生長發育產生影響。日前，又有一新增病例[30]證實了此點—1例抗NMDAR腦炎患者娩出的新生兒出生后血清抗體滴度1:20，并出現了呼吸抑制及頻繁室上性心動過速等自主神經功能障礙。

上述新增病例駁倒了以往抗NMDAR抗體無法通過血腦屏障的觀點，提示臨床工作者需對抗NMDAR患者所娩新生兒常規進行抗NMDAR抗體的篩查工作，同時，如何使用干預手段協助患者誕下健康新生兒也成為亟待解決的問題之一。

6抗NMDAR腦炎與其他自身免疫性疾病

2010年Prüss等[33]報道了首例不伴腫瘤的抗NMDAR腦炎患者血清中抗甲狀腺抗體陽性。隨后，在伴腫瘤的抗NMDAR腦炎患者中也發現了該抗體。此外，合并抗核抗體、抗O、抗SSA、SSB等抗體的報道也陸續出現。有研究顯示，抗甲狀腺抗體陽性在普通人群的出現率為10%～15%，在邊緣性腦炎中高達33.3%，在抗NMDAR腦炎中比例更高[34]。新的一項研究[35]顯示19%的兒童抗NMDAR腦炎患者有自身免疫性疾病或免疫介導疾病的家族史。提示抗NMDAR腦炎可能與其他自身免疫性疾病相關，存在這些抗體者可能比健康人更易患抗NMDAR腦炎。抗NMDAR腦炎合并上述抗體的機制尚不完全清楚，可能與共同的免疫病理機制，遺傳或環境因素導致的自身免疫易感性等因素相關。日前，Jesslyn等[36]報道了1例妊娠期NMDAR腦炎合并Graves病的患者，這是首例抗NMDAR腦炎與自身免疫性疾病共病的報道。由于抗NMDAR腦炎被人們認識的時間較短，抗NMDAR腦炎同時行其他自身免疫抗體檢查的報道不多，抗NMDAR腦炎患者今后是否更易合并其他自身免疫性疾病有待進一步前瞻性大樣本研究來證實。

總之，近年來的研究顯示抗NMDAR腦炎與其他自身免疫性疾病可能相關，有必要對確診抗NMDAR腦炎患者進行相關抗體的篩查并長期隨診。希望今后的研究能進一步闡釋兩者之間的關系。

7其他

國外有學者[37]報道了1例硬腦膜外傷引起小腦和扣帶回非特異性炎癥反應導致抗NMDAR腦炎的病例，說明硬腦膜外傷可能引起NMDAR腦炎。此外，有研究顯示NMDAR不僅在CNS表達，在CNS外，如腎臟、甲狀旁腺、成骨細胞、破骨細胞、胰腺β細胞、心肌、肺、紅細胞、淋巴細胞、外周有髓鞘及無髓鞘的軸突中也發現了NMDAR或NMDAR亞基的存在。通常情況下，這些自身抗原不足以誘發自身免疫反應，但當上述組織發生感染或破壞，機體免疫耐受被打破時，也有可能引發自身免疫反應[38]。

8診斷和治療

抗NMDAR腦炎患者常表現為急性精神癥狀、癲癇間、語言障礙、異常運動、意識障礙、自主神經功能紊亂、中樞性低通氣等[1-4]。一旦患者出現上述癥狀，尤其是年輕女性，出現快速進展性精神異常、舞蹈樣動作、不自主的口面部異常活動時，需高度懷疑本病。該病確診依賴抗NMDAR抗體檢測，研究發現腦脊液和血清抗體的陽性率分別為100%和85%，腦脊液抗體陽性更具有確診意義。MRI、腦脊液、腦電圖等常規檢查缺乏特異性，半數患者MRI可見大腦皮層、小腦、額葉、島葉、基底節等非特異性區域T2或T2Flair相高信號。四分之三的患者腦脊液檢查可見淋巴細胞增多、蛋白含量正常或輕度升高、寡克隆帶陽性等非特異性炎癥表現。90%以上患者可出現腦電圖異常改變，多表現為非特異性無節律性慢波，少數伴癇間性放電，約30%的患者可出現類似于早產兒的δ波表現，稱為“極端δ刷(extreme delta brush)”，該表現對本病具有相對特異性，多提示預后不良[2]。

抗NMDAR腦炎需與多種疾病相鑒別：(1)原發性精神病：77%抗NMDAR腦炎患者因發病初期突出的精神癥狀首診于精神科，常被誤診為原發性精神病，腦脊液炎性改變、頭顱MRI異常、抗NMDAR抗體陽性可予以鑒別；(2)病毒性腦炎：抗NMDAR腦炎與病毒性腦炎臨床表現及腦脊液、MRI、腦電圖等改變相似，常難以鑒別，需要臨床醫生提高對抗NMDAR腦炎的認識，及早對可疑患者行抗體檢測予以鑒別；(3)橋本腦病：橋本腦病是伴抗甲狀腺特異性抗體升高性腦病，女性多見，急性、亞急性起病，進展迅速，可出現癲癇間、精神行為異常、反復卒中樣發作、意識障礙等。MRI可見顳葉異常信號，腦電圖以彌漫性慢波為主，伴三相波、周期性尖波，甲狀腺自身抗體陽性而抗NMDAR抗體陰性可予以鑒別。此外，抗NMDAR腦炎還需與其他自身免疫性腦炎(抗AMPAR腦炎、抗GABABR腦炎、抗Hu腦炎等)、代謝性腦病、CJD等進行鑒別。

抗NMDAR腦炎一旦確診，需立即行免疫治療，并積極尋找潛在腫瘤，尤其是卵巢畸胎瘤。合并腫瘤的，腫瘤切除可加快癥狀恢復并減少復發[39]。一線免疫抑制治療包括靜脈使用激素(甲強龍1 g/d，5 d)、丙種球蛋白(0.4 g/(kg·d)，5 d)和血漿置換。一線治療10 d后癥狀無改善，需啟動二線治療[4]，二線藥物包括利妥昔單抗、環磷酰胺等免疫抑制劑，成人推薦兩者聯用，利妥昔單抗起始劑量為375 mg/m2，每周1次，持續4周，環磷酰胺起始劑量為750 mg/m2，每月1次，兒童推薦單用利妥昔單抗，直到臨床癥狀有所改善，血清及腦脊液抗體滴度降低[11]。有學者推薦鞘內注射甲氨蝶呤抑制中樞神經系統淋巴細胞功能，減少抗體生成[40]。Titulaer等的研究顯示接受腫瘤切除和一線免疫治療1月后53%的患者癥狀改善，癥狀無改善的211例患者中125例接受了二線免疫治療，其總體預后優于未接受二線治療的患者。

對于尚未發現腫瘤的患者，為避免復發，推薦在癥狀緩解后使用硫唑嘌呤或麥考酚酯進行至少1年免疫抑制治療[11]。年輕女性患者需定期篩查畸胎瘤，當前推薦12歲以上的女性患者每半年行腹部及盆腔MRI進行腫瘤篩查，并持續4年。對于其他患者及其他類型腫瘤，不建議經常排查。

9總結與展望

通過對不斷涌現的病例的總結及在體、離體動物實驗的分析，使我們對抗NMDAR腦炎有了更深入的認識。目前認為，抗NMDAR腦炎的發生主要和腫瘤尤其是卵巢畸胎瘤相關。此外，還可能與正常卵巢、感染、遺傳、妊娠、母嬰轉移、外傷等相關。這些新的發現為我們更加深入認識本病，提高診斷意識，提供解決問題的新途徑貢獻頗多。但部分研究樣本量小，說服力不夠，希望將來能有更多大規模、多中心研究，以期提供更多的證據。目前抗NMDAR腦炎治療主要包括激素、丙種球蛋白、血漿置換等一線治療及利妥昔單抗、環磷酰胺等二線治療。藥物的選擇主要依據臨床醫生的臨床經驗，希望將來能有大樣本的隨機對照研究來明確各種一線及二線藥物單獨及聯合應用的指證和方案，比較各種治療的優缺點，為我們制定最佳的治療方案提供科學依據。

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(2015-07-06收稿)

【中圖分類號】R512.3

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2015)06-0372-05