大黃輔助治療重癥急性胰腺炎并發(fā)胃腸道功能障礙的作用機(jī)制

陳鵬 何文華 喻敏 呂農(nóng)華

·綜述與講座·

大黃輔助治療重癥急性胰腺炎并發(fā)胃腸道功能障礙的作用機(jī)制

陳鵬 何文華 喻敏 呂農(nóng)華

中醫(yī)將急性胰腺炎(AP)歸屬于“胃脘痛”、“胃心痛”、“腹痛”等范疇。病機(jī)為肝脾氣機(jī)郁滯，運(yùn)化調(diào)暢失常，熱濕之邪蘊(yùn)結(jié)中焦，腑氣不通等。重癥急性胰腺炎(SAP)死亡率極高，可達(dá)36%～50%[1]，伴隨并發(fā)癥者80%的死亡與繼發(fā)感染有關(guān)[2]，而腸道屏障功能(intestinal barrier function，IBF)受損引發(fā)的腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素易位是SAP患者發(fā)生繼發(fā)感染的重要根源[3]。

SAP時(shí)腸道處于應(yīng)激狀態(tài)，而低灌注引起腸黏膜缺血、缺氧，產(chǎn)生大量氧自由基及各種炎癥因子(如TNF-α、PLA、NO等)，導(dǎo)致腸黏膜結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞代謝障礙、再生終止、黏膜萎縮、腸系膜血管收縮，血流量減少、腸道通透性增加，嚴(yán)重者出現(xiàn)黏膜壞死、潰瘍、絨毛壞死，最終造成腸黏膜不可逆的損傷[4-5]。由于腸道通透性增加，腸動(dòng)力紊亂，腸黏膜屏障受損或衰竭，寄生于腸道內(nèi)的細(xì)菌及內(nèi)毒素越過(guò)腸黏膜屏障，大量侵入黏膜組織和腸壁、腸系膜淋巴結(jié)、門(mén)靜脈及其他遠(yuǎn)隔臟器或系統(tǒng)，腸道免疫功能障礙以及腸黏膜上皮細(xì)胞過(guò)度凋亡等因素導(dǎo)致腸屏障功能障礙，促使細(xì)菌和內(nèi)毒素易位[6]，從而導(dǎo)致腸源性感染和腸源性?xún)?nèi)毒素血癥[7]，并可誘發(fā)和加重全身炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙[8]。有大量的研究表明[9]，腸源性感染在SAP胰腺壞死組織繼發(fā)感染中居重要地位。因此，早期有效地改善胃腸功能，保護(hù)腸黏膜屏障功能對(duì)阻止SAP的發(fā)展，改善SAP的預(yù)后至關(guān)重要[10]。

中藥大黃，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性味苦寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，具瀉下攻積、清熱瀉火、止血解毒、活血祛瘀等多種功效。在我國(guó)一直是SAP藥物治療的重要組成部分。本文將大黃輔助治療SAP并發(fā)胃腸功能障礙的作用機(jī)制作一綜述。

一、改善微循環(huán)及抗氧自由基

SAP中微循環(huán)障礙通常涉及血管收縮、局部缺血、血管通透性增加、缺血再灌注、白細(xì)胞粘附、血流動(dòng)力學(xué)改變和淋巴回流障礙等變化[11]。在SAP的病程中存在著氧化應(yīng)激現(xiàn)象，目前認(rèn)為循環(huán)系統(tǒng)中氧自由基的來(lái)源主要有：(1)黃嘌呤氧化酶催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤過(guò)程中可產(chǎn)生大量的氧自由基；(2)體內(nèi)大量激活的中性粒細(xì)胞分泌產(chǎn)生；(3)線粒體損傷累及呼吸鏈的腺泡細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶等。大量氧自由基的產(chǎn)生損傷了毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加了血管的通透性，從而加重胰腺及腸道微循環(huán)障礙。此外，由氧自由基介導(dǎo)的再灌注損傷也是腸黏膜損傷的重要原因之一。大黃具有通里攻下、清熱解毒和活血化瘀的作用，可促進(jìn)腸道蠕動(dòng)、降低腸壁通透性、清除氧自由基、抑制系統(tǒng)炎癥反應(yīng)及胰酶活性、誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞凋亡、改善胰腺微循環(huán)障礙[12-13]。陳德昌等[14]的研究證實(shí)大黃對(duì)燙傷后大鼠小腸和肝臟內(nèi)氧自由基有明顯的清除作用。

二、抗炎作用

SAP損害的最初反應(yīng)是細(xì)胞分子網(wǎng)的反應(yīng)。體內(nèi)各種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)一經(jīng)啟動(dòng)即可發(fā)生全身性的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)AP的發(fā)展。促炎性細(xì)胞因子主要有IL-18、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1等，抑炎性細(xì)胞因子有IL-10、轉(zhuǎn)化性生長(zhǎng)因子等，它們共同作用介導(dǎo)炎癥的發(fā)展。SAP時(shí)由于促炎性細(xì)胞因子所產(chǎn)生的一系列連鎖反應(yīng)和放大效應(yīng)可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。AP惡化和持續(xù)壞死與病程早期促炎性細(xì)胞因子過(guò)度釋放有關(guān)[15]。Li等[16]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)大黃可以顯著降低小鼠血液中IL-6、TNF-α等炎癥因子。肖都等[17]的研究發(fā)現(xiàn)SAP患者人院時(shí)IL-18水平明顯增高，而IL-15水平明顯降低。經(jīng)鼻空腸導(dǎo)管注入生大黃7 d后，IL-l5水平升高明顯。其機(jī)制可能為通過(guò)下調(diào)IL-l8表達(dá)來(lái)促進(jìn)IL -15釋放，從而有效地控制SAP的全身炎癥反應(yīng)，有利于SAP患者腸道功能的恢復(fù)。此外，金晶等[18]的實(shí)驗(yàn)亦顯示大黃可以抑制促炎因子的表達(dá)。

三、維持腸道菌群微生態(tài)平衡

人體腸道的微生物生態(tài)系統(tǒng)很復(fù)雜，菌群生物量很龐大，腸道內(nèi)的正常菌群與人體始終保持著平衡狀態(tài)，菌群之間也相互制約，維持相對(duì)的平衡。SAP時(shí)腸黏膜屏障遭到破壞，黏膜層固有水腫伴大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腸壁通透性增加，腸道菌群明顯紊亂，表現(xiàn)為大腸桿菌數(shù)量明顯增加，而雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量明顯減少。以大腸桿菌為主的條件致病菌大量定植于或穿透腸黏膜上皮，進(jìn)一步加重了腸黏膜損傷，形成惡性循環(huán)并為腸道細(xì)菌易位提供便利[19-20]。大黃對(duì)許多革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、脆弱類(lèi)桿菌、單形類(lèi)桿菌等均有一定的抑制作用。其主要的抗菌成分為大黃酸、大黃素和蘆薈大黃素。李燕等[19]的研究證實(shí)，應(yīng)用大黃治療急性壞死性胰腺炎(ANP)大鼠后，腸黏膜病理?yè)p傷減輕，大腸桿菌減少，而雙歧桿菌、乳酸桿菌增加，腹腔各臟器細(xì)菌易位率及血漿內(nèi)毒素陽(yáng)性率均降低，提示大黃對(duì)ANP大鼠腸黏膜屏障有保護(hù)作用，并可改善腸道內(nèi)的菌群紊亂，減少細(xì)菌及內(nèi)毒素的易位。

四、促進(jìn)腸道黏液和免疫球蛋白分泌

正常腸屏障功能的維持除腸杯狀細(xì)胞所分泌的黏液外還依賴(lài)于胃腸相關(guān)淋巴組織(gut-associated lymphatic tissue，GALT)產(chǎn)生的特異性的S-IgA。S-IgA是胃腸道和黏膜表面主要的免疫球蛋白，能夠中和病毒、毒素等生物活性抗原。S-IgA還具有類(lèi)似凝集素的功能，通過(guò)和細(xì)菌結(jié)合，阻止細(xì)菌對(duì)腸上皮的吸附，具有廣泛的黏膜保護(hù)作用。S-IgA與腸道內(nèi)的許多特殊的細(xì)胞，如腸黏膜固有層中彌散分布的巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、T輔助細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞等共同構(gòu)成腸道的免疫屏障[21]。SAP患者的腸道處于應(yīng)激狀態(tài)，腸黏膜分泌的S-IgA相應(yīng)減少，可導(dǎo)致腸道細(xì)菌的易位。郭力等[22]的實(shí)驗(yàn)表明大黃可促進(jìn)小腸S-IgA和黏液的分泌，從而達(dá)到增強(qiáng)腸黏膜屏障的保護(hù)作用。

五、促進(jìn)腸道蠕動(dòng)

SAP時(shí)由于腹腔臟器供血減少，此時(shí)患者腸道的蠕動(dòng)減慢，甚至出現(xiàn)腸道水腫、腸麻痹，臨床上表現(xiàn)為胃潴留、大便不通、腸麻痹等胃腸道動(dòng)力障礙[23]。大黃具有利膽、松弛膽管括約肌、恢復(fù)腸道功能的作用，從而使患者保持大便通暢，減少因腸道功能障礙或腸麻痹所致的腹脹和嘔吐。陳幼祥等[24]發(fā)現(xiàn)38例患者中行早期導(dǎo)瀉(48 h內(nèi))治療的患者腹脹等腹部癥狀的緩解、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間均明顯短于非早期導(dǎo)瀉治療者，表明早期用大黃導(dǎo)瀉治療可以增加腸道蠕動(dòng)，保持大便通暢，減少繼發(fā)感染并發(fā)癥的發(fā)生。

六、止血、解毒

部分SAP患者中會(huì)出現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍等胃腸道出血的情況，一旦發(fā)生，會(huì)進(jìn)一步加重胰腺炎病情。中藥大黃可起到止血作用，其相關(guān)機(jī)制可能為縮短凝血時(shí)間，降低毛細(xì)血管通透性，改善血管脆性，促使血小板、纖維蛋白原增加，血管的收縮活性增加，進(jìn)而促進(jìn)血液凝固；另外，大黃能通過(guò)它的滲透效應(yīng)促進(jìn)組織間液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而使血液稀釋?zhuān)?xì)胞比容和血黏度下降[25]。大黃的止血成分是大黃酚、大黃素甲醚、沒(méi)食子酸等。內(nèi)毒素的蓄積也是加重胃腸道功能障礙的重要原因。大黃可促進(jìn)腸蠕動(dòng)，改善腸壁和腹腔臟器血供，有利于黏膜的修復(fù)和正常代謝，維持腸道的屏障功能，并促進(jìn)腐敗物分解排出，縮小內(nèi)毒素池。

中藥大黃輔助治療SAP合并胃腸道功能障礙為祖國(guó)醫(yī)學(xué)所特有，并且在多年的臨床研究及應(yīng)用中證實(shí)其在預(yù)防及治療胃腸道功能障礙方面具有顯著的療效。但是目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于中藥大黃作用于SAP患者腸黏膜屏障的機(jī)制尚未完全明晰，尚需開(kāi)展大樣本研究。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.04.018

國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科建設(shè)項(xiàng)目資助

330006 南昌，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

呂農(nóng)華，Email: lunonghua@163.com

2015-01-04)