胰腺囊性腫瘤的治療進展

楊剛 孔瑞 武林楓

胰腺囊性腫瘤的治療進展

楊剛 孔瑞 武林楓

胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasms，PCNs)是具有顯著的生物學特性且由不同成分組成的腫瘤，大體上分為上皮性和非上皮性，臨床上常見的PCNs主要為上皮性，包括漿液性囊腺瘤(serous cystadenoma, SCA)、實性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary tumor，SPT)、囊性胰腺內分泌腫瘤(cystic pancreatic endocrine neoplasm，CPEN)、黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasm， MCN)、導管內乳頭狀黏液腫瘤(intraductal-papillary mucinous neoplasm，IPMN)等[1]。長期以來，由于PCNs發(fā)病率低，臨床上并不常見，且臨床表現無特異性，易誤診為其他相關胰腺疾病。近年來隨著影像技術的進步人們對PCNs的流行病學、影像學、危險因素、遺傳學、病理特征、診斷、處理原則等方面均有了新的認識，PCNs的診斷率不斷提高。有報道[2]指出，成人腹部CT檢查中約3%存在PCNs，MRI對PCNs發(fā)現率更高，大概為20%，70歲以上人群中約10%存在PCNs[3]。PCNs的分類及特征詳見表1，本文就PCNs的治療進展作一綜述。

一、漿液性囊腺瘤

SCAs大約可占到所有PCNs手術患者的16%[4]。SCAs分為微囊型和寡囊型，其中以微囊型最為常見，囊壁菲薄，內含漿液，囊泡疊加排列，內部有呈輻射狀的分隔；寡囊型呈大囊、少囊狀甚至單個囊腔，囊腔直徑通常>2 cm，有結締組織將囊腫分成許多1～2 cm的小囊腫，囊內充滿清亮液體,多位于胰頭部，可壓迫膽管，與MCNs難以鑒別。鑒于SCAs的良性特征考慮，它的治療方案主要取決于有無癥狀。對于有癥狀的SCAs，治療方法是手術切除。手術方式可根據腫瘤部位、大小行腫瘤摘除、胰腺節(jié)段切除、胰體尾或胰十二指腸切除術。盡管病變大小不是手術切除的指征，但是胰頭部病變>6 cm被認為是胰腺惡性囊性腫瘤獨立危險因素，建議手術治療[5]。對于有明顯癥狀及典型影像學特征的SCAs，不需常規(guī)行冷凍切片活檢[2]，病變達到完整切除者，不需長期影像學檢查隨訪。

當影像學表現不典型、不能明確診斷SCAs、不排除惡性的可能時應手術治療，尤其是寡囊型SCAs，因為它的影像學表現很像MCNs和分支胰管型導管內乳頭狀黏液腫瘤(BD-IPMNs)[6]。內鏡超聲檢查和穿刺囊液的CEA<5 ng/ml有助于排除黏液性病變，但是很難從微囊型SCAs穿刺獲得囊液[7]。

對于沒有癥狀但適齡且無其他合并癥的SCAs患者，隨訪間隔時間應在3～6個月之間，當腫瘤直徑>4 cm、明顯增大或有癥狀者，以及長期復查無明顯變化而短期內生長速度較快，提示其性質可能惡化，可考慮手術治療[5,8]。

二、實性假乳頭狀瘤

SPTs為性狀懶惰及存在潛在惡性可能的腫瘤，可占到所有PCNs手術患者的4%[1]。鑒于惡性傾向，發(fā)病年齡低，生存率高(5年生存率為95%)[9]，且對放、化療均不敏感，手術是治愈疾病的唯一方法。根據腫瘤部位、大小、包膜完整性及腫瘤細胞侵襲性，并結合術中快速冷凍切片決定手術方式，原則是腫瘤組織完整切除，盡量保留器官功能，無須行常規(guī)淋巴結清掃，如術中發(fā)現周圍組織浸潤或遠處轉移，應考慮為惡性,應擴大手術范圍[10]。胰頭部腫瘤可行胰十二指腸切除，如腫瘤位于胰腺鉤突部，可僅切除胰腺鉤突和十二指腸第3、4 段，保留胰膽管和消化道的連續(xù)性。胰腺頸部、體部腫瘤可行胰腺節(jié)段切除。胰體尾腫瘤可行胰腺遠端切除術，如腫瘤侵及脾靜脈或脾門，可行脾切除術或部分脾切除。腫瘤摘除適用于腫瘤主體位于胰腺實質外，且包膜完整者。由于SPTs預后良好，在臨床工作中不應因腫瘤體積巨大或已包繞血管而放棄手術，但同時需盡可能地保留周邊臟器結構和功能完整[11]。鑒于較低的淋巴結轉移風險，在較大胰腺治療中心開展保留脾及胰腺的手術方式正在嘗試[2]。對于大多數SPTs患者只要腫瘤被完整切除，預后均良好。

表1 胰腺囊性腫瘤分類及特征[2,4]

SPTs復發(fā)風險因素主要包括腫瘤直徑> 5 cm、血管浸潤、腫瘤不完全切除、腫瘤破裂、男性、病灶漸進性壞死、多形性細胞核、壞死、有絲分裂活性增加、周圍神經或血管浸潤、周圍胰腺實質浸潤等[10,12]。因為SPTs長期預后良好，所以擴大的腫瘤切除術僅適用于晚期、病變大及腫瘤復發(fā)同時伴有腫瘤轉移等情況[13]。有文獻報道術后15年發(fā)生肝轉移的病例，所以術后隨訪是監(jiān)測腫瘤復發(fā)的重要手段[14]。

三、囊性胰腺內分泌腫瘤

CPENs約占所有PCNs手術患者的8%，約占已切除的胰腺神經內分泌腫瘤的10%～17%[15]。它具有不確定的生物學特性及無明確的診斷特征。有70%的CPENs胰腺增強CT顯示病變伴有高血管性邊緣(即腫瘤邊緣強化)[16]，這種特征可作為CPENs特征性的影像學表現[17]。當沒有特征性的影像學表現或術前未明確診斷，可通過EUS引導下行細針穿刺活檢。對于CPENs患者，細胞學檢查有明顯的假陰性[18]，故嗜鉻粒蛋白和突觸素免疫組化染色是必要的檢查手段[19]。有報道[18]，囊液淀粉酶活性、CEA、CA19-9對于CPENs的診斷無明確價值。對于所有的CPENs患者建議手術切除，長期存活率>85%。若腫瘤位于胰體、胰頸部，體積較大，與主胰管關系密切，單純的腫瘤摘除破壞了胰管的連續(xù)性，可選擇胰腺節(jié)段性切除。對于胰腺體尾部較表淺的腫瘤可采用腹腔鏡腫瘤摘除或行胰腺節(jié)段切除術，術中根據具體情況選擇是否保留脾臟。胰頭部較大腫瘤處理比較復雜，可行保留幽門的胰十二指腸切除術[20]。對于分布全胰腺多發(fā)的內分泌腫瘤，全胰腺切除對患者內外分泌影響大，應嚴格掌握手術適應證。

四、黏液性囊腺瘤

MCNs約占所有PCNs手術患者的25%[21]，是組織來源不明且生長緩慢的腫瘤。與IPMNs不同，MCNs不與周圍的胰腺外分泌導管相通。目前認為MCNs是一種癌前病變，可以發(fā)展為原位癌或者浸潤性黏液性囊腺癌[22]，故診斷后需手術切除治療。通過術前影像學檢查和術后病理對照研究發(fā)現，囊壁增厚>2 mm、腫瘤直徑>4 cm、實性附壁腫瘤結節(jié)、外周“蛋殼”樣鈣化等征象，高度提示惡性可能，即使無腹脹、腹痛、黃疸、體重下降等腫瘤相關癥狀也應通過手術明確診斷并行腫瘤切除術加淋巴結清掃術。對于沒有可疑惡性征象的病變可行腫瘤切除術，無需淋巴結清掃術，例如胰腺節(jié)段切除術，保留脾的胰體尾切除術，甚至腹腔鏡切除術亦是一個很好的治療手段[23]。此外，對于確定是良性且病變小的MCNs可行單純的腫瘤摘除術。此術式有潛在的風險，主要是術后剩余腫瘤復發(fā)、黏蛋白漏(可導致腹膜假黏液瘤)、胰瘺。若腫瘤貼近主胰管，術中致其損傷，即使術中修補，仍可致術后遷延不愈的胰瘺，甚至導致術后感染、出血等嚴重并發(fā)癥以及其他不可預知的罕見并發(fā)癥[24]。

手術是治療良性MCNs的一種手段。良性MCNs術后一般不會復發(fā)，不需要監(jiān)測[2,4]。相反，對于有侵襲性的MCNs，為預防導管腺癌的發(fā)生，術后應當定期監(jiān)測[4]?；颊哂行〉哪倚圆∽兦覒岩墒荕CNs時，應根據年齡、性別、病變位置、囊液CEA水平、有無內部結節(jié)等，像分支胰管型IPMNs一樣密切監(jiān)測[4,9]。

五、導管內乳頭狀黏液瘤

主胰管型導管內乳頭狀黏液瘤(MD-IPMNs)有較高的惡變風險，5年生存率低(31%～54%)[25]。若主胰管內結節(jié)或主胰管擴張，直徑≥1 cm者高度提示惡性傾向，但是更小的主胰管變化也可能發(fā)生惡性病變，所以，目前多數認為無論腫瘤大小和位置均應行手術切除[26]。手術方式可根據腫瘤的數目及生長部位采取胰十二指腸切除術或胰體尾切除術。對這些病例，術中冷凍病理切片對于確定手術范圍來說是必需的。過去主張追求R0切除擴大手術范圍甚至行全胰切除術，進而達到最大限度降低殘留胰腺的復發(fā)，但有文獻報道[27]，非侵襲性(包括中、低度異型增生)IPMNs行R0切除后仍有8.7%的患者在術后3年內復發(fā)。因此IPMNs可能就是一個多中心病變或累及整個胰管的病變，部分“再發(fā)”而被誤認為復發(fā)[28]。目前認為，術中切緣陽性的侵襲性IPMNs(重度異型增生或浸潤癌)應進一步擴大切除，甚至可行全胰切除，非侵襲性IPMNs(包括中、低度異型增生)不需要進一步擴大切除。兩次以上發(fā)現切緣陽性的建議行全胰切除術[29]。由于全胰切除術的術后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，因此對多病灶的非侵襲性IPMNs，應根據患者的年齡、合并癥等進行選擇性切除[30]?；旌闲訧PMNs(主胰管型伴分支胰管型)有MD-IPMNs的一些惡性風險特征，所以此種類型應按照MD-IPMNs的標準治療[7]。

單發(fā)分支胰管型導管內乳頭狀黏液瘤(BD-IPMNs)是偶然發(fā)現的PCNs中最常見的一種。根據目前的指南[4]，切除單發(fā)BD-IPMNs主要取決于腫瘤的高惡變風險因素，包括胰頭部腫瘤壓迫導致梗阻性黃疸，囊腫不斷增加的實性成分。主胰管直徑≥10 mm，囊腫迅速增大，有高度異型細胞(通過細胞學診斷)均為最新指南提示的高惡變風險因素。當缺乏這些高惡變風險因素時，一些可疑惡變特征，包括有臨床癥狀，囊腫直徑>3 cm，囊壁變厚，無囊壁結節(jié)，主胰管直徑達5～9 mm或主胰管直徑突然改變并伴有遠端胰腺萎縮及有淋巴結腫大時需要考慮BD-IPMNs惡變的可能[31]。CT圖像上顯示可疑惡變特征需在EUS引導下行囊壁結節(jié)的穿刺診斷，需要對囊壁厚度或黏蛋白、囊壁結節(jié)進行評估。只要符合這些高惡變風險因素的任意一種就是手術切除的指征[32]。切除BD-IPMNs的原則與MCNs非常相似，但與MCNs不同的是，冷凍切片活檢對于伴有可疑惡變特征的BD-IPMNs的切緣來說具有重要意義。當發(fā)現可疑惡變特征時，應將區(qū)段切除改為標準切除加淋巴結清掃。如果沒有可疑惡變特征，治療標準應按腫瘤大小決定(表2)。對于與胰管不相通且直徑大的IPMNs、有淋巴結轉移、切緣陽性及不適合手術的患者，EUS引導下的酒精消融是未來潛在的治療手段[29]。

表2 腫瘤大小為基礎的隨訪計劃表(針對沒有可疑特征的BD-IPMNs)[4]

多病灶BD-IPMNs約占BD-IPMNs總數的40%，提示可能所有的胰腺上皮細胞存在細胞異形性[33]。據文獻報道，多病灶BD-IPMNs有更高發(fā)展為惡性腫瘤的風險。但有數據顯示，有癥狀的單發(fā)BD-IPMNs惡變率為18%，而多病灶BD-IPMNs的惡變率僅為7%。所以對于多病灶BD-IPMNs的治療主要取決于病變組織的腫瘤學特性。根據腫瘤的病理將隨訪患者進行分類，對手術切緣陰性患者術后每2～5年復查一次；對切緣為低-中不典型增生的BD-IPMNs患者應每年復查2次。

總之，PCNs正不斷被人們所認識，其治療指南也在不斷更新。PCNs一旦被診斷，很難系統(tǒng)地評估及確定治療方式。一般認為，SCAs和BD-IPMNs沒有可疑惡變特征及高風險惡變特征，應該選擇非手術治療，同時應該定期復查。SCAs伴有癥狀、MCNs、SPTs、CPENs、MD-IPMNs以及BD-IPMNs伴有高風險惡性特征，應該手術治療。BD-IPMNs伴有可疑惡變特征應該進一步地評估確定手術的指征。同時，我們也期待更多的高質量的RCT試驗，進一步完善和規(guī)范PCNs的治療手段。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.04.020

黑龍江省自然科學基金面上項目(D201152)

150001 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胰膽外科

武林楓，Email: wulinfeng1020@126.com

2015-01-07)