癌癥相關靜脈血栓栓塞癥的研究現狀

石建平　趙夢華（綜述）　要跟東（審校）

癌癥相關靜脈血栓栓塞癥的研究現狀

石建平趙夢華（綜述）要跟東（審校）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）在癌癥患者中有較高的發病率和病死率。而影像學技術的進步可在癌癥患者中發現更多的VTE。研究表明，住院癌癥患者有癥狀的VTE發生率為5%［1］。癌癥相關治療應用進一步增加發生VTE的風險。部分癌癥患者使用的血管內皮生長因子受體抑制劑和表皮生長因子受體抑制劑也與VTE相關。他莫昔芬可成倍增加發生VTE的風險。此外，給予化療藥物、抗生素和胃腸道外營養而置入的中心靜脈導管也是常見的VTE危險因素。此文對癌癥相關VTE的病理生理學、預后以及治療的研究現狀予以綜述。

1　病理生理學

Virchow提出的血栓形成三要素即血流緩慢、血栓形成傾向和內皮損害在癌癥患者的病理生理學過程中起著重要的作用，但由腫瘤生物學改變、凝血活性和炎癥組成的新的三要素進一步詮釋了惡性腫瘤患者血栓形成的發病機制［2］。癌癥患者易發生血栓形成的病理生理學改變包括血小板、Ⅹa因子的激活，肝臟抗凝因子合成的減少、肝臟清除凝血因子能力的下降以及自身免疫現象例如產生抗磷脂抗體［3］。大部分活動性癌癥患者有慢性系統性凝血激活的證據，例如血漿D-二聚體水平的升高［2］。

1.1組織因子 組織因子的過度表達在癌癥局部浸潤、轉移和血栓形成中起著至關重要的作用［2］。癌癥基因例如K-ras和腫瘤抑制基因例如p53突變可致癌細胞持續表達組織因子［4］。此外，腫瘤細胞微環境的改變也可增加組織因子的表達。增強的組織因子表達在腫瘤生成和最終發生轉移的血管生成中起著關鍵的作用。而組織因子刺激血管生成的凝血相關機制包括增加凝血酶生成、促進纖維蛋白原轉變為纖維蛋白、激活血小板以及生成血小板源性血管形成生長因子［2］。與凝血不相關的機制包括組織因子介導的信號通過蛋白酶激活受體增加腫瘤細胞增殖、浸潤和血管生成［2］。

癌癥患者腫瘤細胞增加的組織因子表達與發生VTE的風險密切相關。對122例胰腺癌患者進行的回顧性隊列研究結果表明，腫瘤細胞高組織因子表達的患者發生VTE的風險是腫瘤細胞低組織因子表達患者的6倍［5］。增加的組織因子表達也與血管生成的組織學標志物相關。

1.2炎癥 癌癥患者激活的凝血系統可促進局部和全身炎癥反應，炎癥又反過來促進血栓形成前狀態。凝血酶和激活的凝血因子Ⅶa和Ⅹa通過激活的蛋白酶受體而調節基因表達，從而導致促炎細胞因子例如白細胞介素-6（interleukin，IL）、IL-8和IL-10的增加［2］。激活的血小板通過增加P-選擇素和CD40配體的表達而進一步加重炎癥反應。炎癥因子可通過位于內皮細胞和單核細胞表面的粘附因子和促凝分子的過度表達而加速血栓形成。細胞因子的表達包括腫瘤壞死因子-α和IL-1β可誘導內皮細胞組織因子的表達并可下調血栓調節素的表達［3］。

1.3微血管血栓形成 在腫瘤細胞周圍由纖維蛋白和血小板組成的微血管血栓代表著腫瘤轉移的關鍵一步。圍繞腫瘤細胞的微血管血栓可加速腫瘤細胞沿著血管內皮遷移并可回避自然殺傷細胞介導的免疫反應［2］。在實驗模型中抑制微血管血栓形成可使腫瘤細胞從宿主微循環中迅速得到清除［6］。抗栓和抗血小板藥物的抗腫瘤作用有可能歸于其抑制微血管血栓形成的作用。

1.4微顆粒 微循環中的微顆粒是炎癥、易栓狀態下細胞激活和凋亡釋放于血漿的質膜片段，來源于血小板、紅細胞、內皮細胞、淋巴細胞、單核細胞、平滑肌細胞以及癌癥細胞。其大小不等，直徑介于0.1～1.0μm，主要由蛋白質和脂類組成。K-ras的突變和p53的滅活是發生癌癥的關鍵步驟，而此與組織因子陽性微顆粒密切相關［4］。位于循環微顆粒表面的促血栓蛋白例如組織因子和P選擇素糖蛋白配體1的共同表達將促進纖維蛋白沉積和血小板聚集［7］。此外，微顆粒表面富含磷脂酰絲氨酸的負電荷可促進凝血因子的活化［7］。

在癌癥患者中升高的組織因子陽性微顆粒水平與增加的VTE風險密切相關。對30例癌癥相關VTE患者與60例癌癥但無VTE患者進行的對照研究結果表明，癌癥相關VTE患者的組織因子陽性微顆粒平均數量明顯高于患有癌癥但無VTE的患者，該研究發現在癌癥患者中升高的組織因子相關微顆粒呈4倍增加發生VTE的風險［8］。有一小型、隨機對照試驗發現在癌癥患者中采用阻抗流式細胞技術檢測到的增加的組織因子相關微顆粒與高VTE風險密切相關［9］。該試驗結果還表明，對有升高的組織因子相關微顆粒亞組患者給予依諾肝素預防抗凝與對照組相比有減少發生VTE的趨勢。

2　預后

經歷過初始靜脈血栓栓塞事件的癌癥患者再發VTE的風險是非癌癥相關VTE患者的3倍之多［10］。癌癥相關VTE患者出院后的病死率是未發生過VTE癌癥患者的2倍［1］。活動性癌癥患者發生的VTE有較高的30d病死率［11］。傳統上認為由影像學檢查偶然診斷的肺栓塞（pulmonary embolism，PE）具有較好的預后。但近期的回顧性隊列研究結果表明，有癥狀PE癌癥患者的再發VTE風險與偶然診斷PE癌癥患者相比并無明顯區別［12］。

3　治療

3.1抗凝治療 指南推薦對癌癥并發VTE的患者應給予低分子肝素單藥治療，而不應轉換為口服抗凝藥物［13］。有隨機對照試驗對676例癌癥相關VTE患者比較單用低分子肝素與維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）華法林預防再發VTE的有效性和安全性［14］。該試驗低分子肝素的給藥方法為每天皮下注射達肝素200IU/kg，共1個月，隨后的5個月每天皮下注射150IU/kg，華法林用藥的靶目標值為國際標準化比率2.5。結果表明在6個月的研究期間達肝素組有8%的患者再發VTE，而華法林組為15.8%（危險比0.48；P=0.002）［14］。達肝素組與華法林組出血發生率無顯著性差異。對癌癥并發有癥狀、經客觀檢查確診的VTE患者比較低分子肝素與口服抗凝藥物（VKA或希美加群）長期治療隨機對照試驗進行的系統性分析結果表明，低分子肝素與口服抗凝藥物相比可明顯減少VTE的發生率（危險比0.47，95%CI 0.32-0.71）［15］。低分子肝素組與口服抗凝藥物組的主要出血發生率差異無統計學意義（相對風險1.05，95%CI 0.53-2.10）［15］。

直接抑制Xa因子或凝血酶的新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulant，NOAC）比傳統抗凝藥物更具有吸引力，因為這些藥物具有可以固定劑量口服給藥，較少藥物和食物相互作用以及不需要實驗室監測的優勢。直接凝血酶抑制劑達比加群和直接Xa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班是NOAC研究較多的藥物。這些藥物在預防髖和膝關節成形術后VTE和非瓣膜病房顫并發中風均證實了其有效性［16］。臨床試驗結果表明，NOAC在不增加出血風險的情況下均顯示出不劣于華法林預防再發VTE的療效［17，18］。但這些試驗中僅納入了少數癌癥患者，也尚未見有對此亞組患者進行分析的結果。

盡管NOAC在預防和治療癌癥相關VTE上比VKA和低分子肝素具有理論上的優勢，但NOAC比VKA具有較少的藥物間相互作用，是與部分化療藥物間的確存在藥物相互作用［19］。目前尚不清楚這些藥物相互作用是否具有臨床意義。此外，癌癥患者的胃腸道問題有可能改變藥物的釋放和吸收，有研究表明達比加群比華法林有更高的胃腸道出血發生率［16］。在應用NOAC時還需考慮的問題是這些藥物本身存在的不足，即一旦發生出血并無有效的逆轉藥物，對其抗凝活性尚缺乏能夠普遍使用的實驗室監測方法。最新指南沒有推薦NOAC可用于治療癌癥相關VTE［20］。

3.2最佳抗凝治療時間 由于癌癥相關VTE患者有較高的再發VTE風險，故指南對活動性癌癥并發VTE患者推薦給予延長期或無限期抗凝治療［13］。由于接受抗凝治療的癌癥相關VTE患者的主要出血風險至少是非癌癥相關VTE患者的2倍，故接受延長期抗凝治療的癌癥患者應嚴密監測出血情況［10］。由于存在嚴重和致命性出血并發癥的可能性，所以在抗凝治療之前應對所有患者進行個體化的出血風險評估。輕微出血患者在嚴密監測下可繼續給予抗凝治療。對抗凝治療有絕對禁忌證的患者不應給予抗凝治療，應考慮置入下腔靜脈濾器［20］。對癌癥或化療誘發的嚴重血小板減少癥患者，在輸注血小板后可給予抗凝治療。大部分專家同意如果血小板計數能夠維持在＞50×109/L時可給予治療性劑量低分子肝素，血小板計數為（20～50）×109/L時在嚴密監測下可給予半量低分子肝素。如血小板計數＜20×109/L則不應給予抗凝治療［19］。由于VKA不可預測的劑量反應和較長的抗凝作用時間，所以有嚴重血小板減少癥的患者不應給予VKA治療。

4　預防

由于癌癥特別是行腫瘤外科手術或接受化療的患者有特別高的VTE發生率，所以血栓預防已成為重要的臨床研究課題。對行腹腔或盆腔惡性腫瘤外科手術患者給予延長期（4周）依諾肝素的抗栓預防可明顯減少發生VTE的風險［21］。指南對行外科手術治療的癌癥患者推薦給予延長期抗栓預防［22］。

對1000例活動性癌癥患者進行的研究結果表明，在90d隨訪期間有5.4%的患者發生VTE［1］。該組患者僅有少數（13.9%）在出院后接受了延長期抗凝預防。對腫瘤患者給予普通肝素、低分子肝素、VKA、直接凝血酶抑制劑、直接Ⅹa因子抑制劑以及機械性措施預防血栓隨機對照試驗進行的系統性分析結果表明，與安慰劑相比僅低分子肝素可明顯減少有癥狀VTE的發生率（風險比0.62，95%CI 0.41～0.93）［23］。低分子肝素并不明顯增加出血風險。盡管存在上述依據，但指南并不支持對腫瘤患者給予以預防VTE為目的的抗凝治療。

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