阿立哌唑治療抗精神病藥物所致高催乳素血癥的研究進(jìn)展

陳 冬 馬翠卿

①中國.河北醫(yī)科大學(xué)免疫教研室，河北省重大疾病的免疫機(jī)制及干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(河北石家莊) 050000 ②河北省第六人民醫(yī)院 E-mail:mingyun123456@sina.com

催乳素(Prolactin，簡稱PRL，又叫促乳素或催乳激素)是一種由垂體前葉腺嗜酸細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素。主要生理作用是促進(jìn)乳腺發(fā)育生長，刺激和維持泌乳功能，還有刺激卵泡促黃體生成素(LH)受體生成等作用。PRL 是含199 個(gè)氨基酸并有3 個(gè)二硫鍵的多肽，分子量為22000。在血中還存在著較大分子的PRL，可能是PRL 的前體或幾個(gè)PRLA分子的聚合體。高催乳素血癥，系指由內(nèi)外環(huán)境因素引起的，以PRL 升高(男性＞17.7 ng/mL、未懷孕女性＞29.2 ng/mL)，閉經(jīng)、溢乳、無排卵和不孕為特征的綜合征。從病理改變看，可分為腫瘤性高催乳素血癥，產(chǎn)后型高催乳素血癥，特發(fā)性高催乳素血癥，醫(yī)源性高催乳素血癥。抗精神病藥所致高催乳素血癥，屬于醫(yī)源性高催乳素血癥，其癥狀為女性會(huì)出現(xiàn)多毛、骨質(zhì)疏松、月經(jīng)周期紊亂，甚至閉經(jīng)不育等，男性則會(huì)出現(xiàn)乳房發(fā)育泌乳、陽萎、精子發(fā)育障礙導(dǎo)致不孕等。這些不良反應(yīng)降低了患者的服藥依從性，嚴(yán)重影響了精神分裂癥的有效治愈率［1］。現(xiàn)階段實(shí)驗(yàn)室可通過化學(xué)發(fā)光免疫分析法精確的測定PRL 水平。

1 催乳素的調(diào)節(jié)機(jī)制

PRL 不僅由垂體前葉嗜酸性細(xì)胞［2］分泌，身體的其它器官和組織也能分泌PRL，例如下丘腦、端腦、腦干、脊髓、脈絡(luò)叢、乳腺及其一些免疫細(xì)胞和其周圍的器官等等［3］。其釋放受下丘腦區(qū)域的兩類物質(zhì)即催乳素釋放因子(PRF)和催乳素抑制因子(PIF)雙重調(diào)控［4］。催乳素釋放因子主要包括促甲狀腺激素釋放激素(TPH)、血管活性腸肽(VIP)、血管緊張素Ⅱ、阿片類物質(zhì)，這些因子均能刺激PRL的分泌。催乳素抑制因子主要是多巴胺(DA)。

目前分子生物學(xué)的發(fā)展已經(jīng)將多巴胺受體分為D1 受體家族和D2 受體家族，其中D1 家族受體包括D1 和D5 亞型;D2 受體家族包括D2、D3 和D4亞型。現(xiàn)代認(rèn)為，DA 在顱內(nèi)主要通過以下4 條通道發(fā)揮效應(yīng):①黑質(zhì)紋狀體通路，涉及運(yùn)動(dòng)的控制，其變性可引起以震顫、強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)減少為特征的帕金森病;②中腦皮質(zhì)束通路涉及學(xué)習(xí)和記憶;③中腦邊緣束通路與動(dòng)機(jī)行為有關(guān);④漏斗結(jié)節(jié)束通路，多巴胺對(duì)PRL 的抑制主要通過該通路來完成，多巴胺由腦室旁核和弓狀核所分泌，對(duì)細(xì)胞起到張力性抑制作用，多巴胺與泌乳細(xì)胞膜上的多巴胺D2 受體結(jié)合，激活抑制PRL 的基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制PRL 的分泌。PRL 有自身的短反饋，當(dāng)PRL 水平升高，它能增加正中隆起突觸小體釋放DA 的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)PRL 的表達(dá)。

2 典型抗精神病藥對(duì)催乳素的影響

典型抗精神病藥對(duì)多巴胺能通路的阻斷缺乏特異性，阻斷了漏斗結(jié)節(jié)通路的多巴胺D2 受體，使催乳素抑制因子DA 無法發(fā)揮作用，因?yàn)镻RL 的分泌受下丘腦垂體漏斗結(jié)節(jié)束通路DA 能神經(jīng)元的直接抑制性調(diào)節(jié)，DA 拮抗進(jìn)而導(dǎo)致PRL 的過量分泌。國外也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［5］，精神病患者的PRL 升高現(xiàn)象與典型抗精神病藥物的治療有關(guān)，與自身精神疾病無關(guān)，且血清PRL 的升高幅度與藥物的效價(jià)強(qiáng)度成正比。最典型的藥物就是氟哌啶醇和氯丙嗪，通過與D2 受體的強(qiáng)親和力表現(xiàn)，引起PRL 分泌大幅度升高。

3 非典型抗精神病藥物對(duì)催乳素的影響

一般來說，非典型抗精神病藥物相比典型抗精神病藥，大多數(shù)種類不影響或輕度影響PRL 分泌，只有個(gè)別種類會(huì)引起高水平的催乳素血癥。這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)非典型抗精神病藥特異性只阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)通路，對(duì)漏斗結(jié)節(jié)通路幾乎不阻斷，但參與調(diào)節(jié)5－羥色胺(5－HT)通路和受體亦有間接影響PRL 分泌的作用。常見非典型抗精神病藥物如氯氮平、齊拉西酮等引起高催乳素血癥的病例均少見［6］。利培酮［7］、奧氮平［7］、氨磺必利［8］等會(huì)引起精神病患者的PRL 升高，其中利培酮對(duì)PRL 水平的影響幅度又是奧氮平的兩倍，即使是最初始的低劑量也會(huì)導(dǎo)致患者PRL 水平上升明顯［9］。阿力哌唑是目前應(yīng)用于臨床的一種新型非典型抗精神病藥物。值得一提的是在大多數(shù)研究中，阿立哌唑不會(huì)引起患者PRL 增高，無論是在首發(fā)患者還是復(fù)發(fā)患者，PRL 變化均無顯著性差異［10］;甚至發(fā)現(xiàn)服用阿立哌唑的研究組PRL 水平會(huì)低于安慰劑組［11］。

4 阿立哌唑的研究

4.1 阿立哌唑降低催乳素的原理

阿立哌唑?qū)汆苌铮瑸榈? 代非典型抗精神病藥物，為多巴胺受體部分激動(dòng)劑，對(duì)多巴胺D2受體有部分激動(dòng)作用，同時(shí)對(duì)突觸后膜D2 受體有拮抗作用［12］，阿立哌唑作為部分激動(dòng)劑的不同功能活動(dòng)受其內(nèi)在活性、受體親和力和內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響，被認(rèn)為是多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑［13］。阿立哌唑可以在多巴胺活動(dòng)過度時(shí)降低其神經(jīng)傳遞，而非全部阻斷，可以改善其陽性癥狀;反之在多巴胺功能低下時(shí)起刺激作用，增加其神經(jīng)傳遞而改善其隱性認(rèn)知和抑郁癥狀，這樣可有效地拮抗其他抗精神病藥對(duì)D2 受體的阻滯作用，從而維持PRL 自身負(fù)性短反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的完整性。另外，阿立哌唑也可能能夠原發(fā)性地抑制垂體前葉PRL 分泌。基于上述精神病藥物藥理學(xué)基礎(chǔ)，合并阿立哌唑可改善抗精神病藥因D2 受體阻斷所致的高催乳素血癥［14］，這一結(jié)論同樣適用于兒童和青少年患者［15］。

4.2 阿立哌唑改善藥源性高催乳素血癥的研究報(bào)道

4.2.1 阿立哌唑治療典型抗精神病藥所致高催乳素血癥 Shim 等學(xué)者證實(shí)，聯(lián)合阿立哌唑輔助治療(前4 周15 mg/d，后4 周30 mg/d)，可以有效降低因服用氟哌啶醇導(dǎo)致的高催乳素水平，其中88.5%的患者的PRL 水平降至正常范圍，且安全性很高［16］。國內(nèi)也有相關(guān)研究認(rèn)為，阿立哌唑可安全有效的治療氟哌啶醇所致的高催乳素血癥，只不過阿立哌唑的聯(lián)合劑量為5mg/d［17］。國內(nèi)還有報(bào)道，合并用5mg/d 的阿立哌唑可改善氯丙嗪所致的高催乳素血癥，研究同時(shí)顯示，阿立哌唑的使用未對(duì)原有精神癥狀的治療產(chǎn)生不利的影響，同時(shí)由于實(shí)驗(yàn)中阿立哌唑劑量較低，不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑組相似，說明該方案有很好的安全性［18］。

4.2.2 阿立哌唑治療非典型抗精神病藥所致高催乳素血癥 近年來，有報(bào)道合用阿立哌唑可治療非典型抗精神病藥所致高催乳素血癥［19］，例如利培酮聯(lián)合阿立哌唑治療精神病患者，可有效降低其PRL水平，日本科學(xué)家Yasui－Furukori 對(duì)16名口服利培酮的女性精神病患者加以3～12mg/d 的阿立哌唑輔助治療，發(fā)現(xiàn)3mg/d 的劑量就能使PRL 下降，但是要想達(dá)到最佳效果，阿立哌唑劑量至少要在6mg/d 以上，12mg/d 的劑量能使PRL 下降幅度最大，達(dá)到63%，并發(fā)現(xiàn)有些患者在阿立哌唑12mg/d 的劑量下改善了閉經(jīng)癥狀［20］;科學(xué)家Ziadi Trives M 也做過相關(guān)研究，通過阿立哌唑輔助治療因注射利培酮長效針而出現(xiàn)高催乳素血癥的精神科患者，13名患者中有12人出現(xiàn)了PRL 水平下降，平均下降幅度在52%，該研究中的阿立哌唑給藥劑量是5mg/d［21］。我國研究人員在此方面也做過相關(guān)的報(bào)道，中國臺(tái)灣科學(xué)家Lu ML 等人分別在聯(lián)合阿立哌唑用藥前、聯(lián)合阿立哌唑用藥中和4 周后完全停用最初的抗精神病藥物(利培酮或舒必利)這3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)測定PRL 濃度，分別是97.0 ng/ml，27.2 ng/ml和12.2 ng/ml，其中在聯(lián)合阿立哌唑用藥中PRL 濃度就達(dá)到了女性的正常范圍，他們給患者服用的阿立哌唑平均劑量為18.5 mg/d［22］。河北省精神衛(wèi)生中心的周醫(yī)生等人在原有利培酮?jiǎng)┝坎蛔兊那疤嵯拢o以精神病患者10 mg/d 的阿立哌唑，同時(shí)觀察病人的不良反應(yīng)，經(jīng)過3 個(gè)月實(shí)驗(yàn)最終證實(shí)阿立哌唑可安全、有效的降低利培酮所引起的高催乳素血癥［23］。另外，有研究報(bào)道合并10 mg/d 的阿立哌唑也能有效的改善女性精神病患者因服用奧氮平所致的體重增加和PRL 水平升高［24］。特別指出的是阿立哌唑治療抗精神病藥所致高催乳素血癥的效果，跟患者最先服用的藥物特性也有很大關(guān)系，其中阿立哌唑?qū)χ委煴郊柞０奉惪咕癫∷?氨磺必利)引起的高催乳素血癥就沒有太大效果［25］。

5 總結(jié)與展望

阿立哌唑作為第3 代非典型抗精神病藥物，因其毒副作用小，無明顯的錐體外系反應(yīng)，已在臨床廣為使用。現(xiàn)階段國內(nèi)外科學(xué)家通過大量數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)阿立哌唑因其特有的藥物機(jī)理可有效降低抗精神病藥物所致高催乳素血癥。值得注意的是，阿立哌唑治療不同抗精神病藥物所致高催乳素血癥的最佳劑量，國內(nèi)、外還沒有統(tǒng)一。

因?yàn)榇嬖谥鴤€(gè)體差異(年齡、性別、機(jī)體狀況、遺傳、種族等)，同樣劑量的藥物用于患同種疾病的不同病人，其療效往往相差很大，有的表現(xiàn)為藥到病除，恰到好處;有的療效一般，病況稍見好轉(zhuǎn);而有的卻療效不好。其毒副作用表現(xiàn)也不一樣，有的幾乎無副作用或輕微;有的卻嚴(yán)重中毒;還有不同國家，不同生產(chǎn)廠家在藥物的制造、處理提純方面有差別，而且由于制造機(jī)器的不同，藥物的成份配比方面也會(huì)有差別。所以現(xiàn)階段有檢測能力的醫(yī)院選用血清藥物濃度代替?zhèn)鹘y(tǒng)的藥物劑量來作為病人治療的依據(jù)，其中因高效液相色譜法測定藥物濃度的精準(zhǔn)度高［26］，已獲得廣泛醫(yī)療機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。

如果能結(jié)合多巴胺和其D2 受體的變化，探索出阿立哌唑治療精神病患者因抗精神病藥物所致高催乳素血癥的最佳血清藥物濃度，可為臨床醫(yī)師調(diào)整用藥方案提供科學(xué)依據(jù)。臨床醫(yī)師可根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，充分發(fā)揮精神科藥物的治療作用，大大提高了精神疾病的控制率，避免了不合理的聯(lián)合用藥，并且大幅度縮短了臨床醫(yī)師摸索用藥劑量的時(shí)間，為患者制訂合理的給藥方案。在治療精神疾病的同時(shí)，最大幅度減少藥物副作用，尤其是對(duì)年輕的患者，控制藥源性高催乳素血癥尤為重要。

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