中醫藥黃酮類化合物的抗宮頸癌作用機理研究進展

米合勒阿衣?艾克帕等

【摘要】文章在查閱國內外相關文獻的基礎上，對中醫藥黃酮類化合物抗宮頸癌作用機制的研究進展綜述。中醫藥黃酮類化合物抗人宮頸癌的作用機制主要有抑制宮頸癌細胞增殖及促進其凋亡、調節信號傳導，抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移能力、逆轉Hela 細胞株多藥耐藥性，免疫增強作用，能夠增強抗氧化能力和清除自由基的能力。對中醫藥抗宮頸癌作用機制的研究，闡明其物質基礎以及將為開發更安全有效的抗宮頸癌新藥提供新的思路。

【關鍵詞】中醫藥黃酮類化合物；宮頸癌；作用機制

【中圖分類號】R2856【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2014）12-0014-02

Abstract：Based on the related literature at home and abroad. we reviewed research progress of the mechanisms of Flavonids of Chinese herbal medicine against human cervical neoplasms. The mechanisms of the Flavonids of Chinese herbal medicine against human cervical neoplasms mainly includes inducing Inhibition of cancer cell proliferation and induce apoptosis， Regulate signal transduction，inhibiting the ability of invasion and mestasis. Reverse Hela cell multidrug resistance， Immune enhancement， Enhanced antioxidant capacity and free radical scavenging ability.1 Researches on the mechanisms of Flavonids of Chinese herbal medicine against human cervical neoplasms will provide new ideas for developing new safer and mole efective anticancer drugs.

Keywords：Flavonids of Chinese herbal medicine；Cervical neoplasms；Mechanism

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，占女性生殖系統惡性腫瘤的半數以上，據世界范圍內統計，每年約有50萬左右的宮頸癌新發病例，占所有癌癥新發病例的5%，其病死率居女性惡性腫瘤的首位[1-2]。中醫藥，包括民族醫藥（維藥、藏藥、蒙藥等）是祖國醫學用來防治疾病的有力武器，與化學化合物相比，中藥除了有著取材方便、價格低廉和毒副作用低等優點外，更重要的是，在減輕臨床癥狀，提高生存質量，防止復發轉移，延長生存期，提高免疫力，預防腫瘤，增強，放、化療敏感性，減輕放、化療不良反應等很多方面發揮著重要作用[3-4]。這引起了國內外學者研究中藥的濃厚興趣。許多研究工作從不同方面解釋了各種中藥抗宮頸癌作用及其機理，近年來中藥及其有效部位或成分抗宮頸癌研究工作取得了一系列的成果。

中醫藥之所以能夠防治疾病，其物質基礎是其中所含的有效成分，國內外科研人員已從中醫藥提取物發現大量具有抗宮頸癌活性的蛋白質類、甾二烯類、多糖類、萜類、黃酮類、生物堿類等化合物[5]，其中，黃酮類化合物被認為是最為安全的非免疫原性生物活性物質之一，廣泛存在于自然界中許多藥用植物中，其抗腫瘤作用的研究已經由來已久，是低毒、高效的抗癌天然化合物。本文從以下幾個方面就中醫藥黃酮類化合物的抗宮頸癌作用機理研究中取得的進展進行綜述。

1抑制宮頸癌細胞增殖及促進其凋亡

由于宮頸癌的動物模型難以復制，目前多數的研究從對宮頸癌細胞的作用著手。大量研究表明，中醫藥有效成分，尤其是黃酮類化合物能夠抑制宮頸癌細胞株HeLa、SiHa及宮頸鱗狀上皮癌細胞（Caski）癌細胞增殖及促進其凋亡。如黃酮類化合物木犀草素（Luteolin），對人子宮頸癌細胞（Hela）具有明顯的抗增殖作用，且曾敏抗腫瘤藥物的作用[6-7]。姜黃素可誘導HeLa細胞發生凋亡，其可能是通過caspase依賴性凋亡途徑實現的[8-9]。薛興陽等[10]，探究魚腥草黃酮類提取物對人子宮頸癌細胞株SiHa增殖和凋亡的影響，結果顯示，腥草黃酮提取物有抑制SiHa細胞生長的作用，半數抑制濃度值為0825g/L；而且魚腥草黃酮提取物能以濃度依賴性誘導SiHa細胞的凋亡。還有黃酮類化合物異甘草素（ISL） 濃度依性（10-80，μmol·L-1）抑制CaSki細胞增殖，IC50為（193±33） μmol·L-1，且呈時間依賴性。，其機制與將細胞周期阻滯于S和G2/M期及影響細胞周期因子cyclin β1的表達和改變有關[11-12]。

2調節信號傳導

細胞信號傳導通路（cellular signal transdunction pathway）是指細胞接受外界信號，通過一定特定的機制，將胞外信號傳導為胞內信號，最終調節特定基因表達，并引起細胞的應答反應。放化療誘導的炎癥使腫瘤產生了治療抵抗并引起正常組織的損傷。研究表明，黃酮類化合物通過調節信號傳導，抑制抑制宮頸瘤血管生成，抑制HeLa細胞增殖與誘導HeLa細胞凋亡[13]。Kim等[14]的研究表明染料木素能通過抑制信號調節激酶（ERK 1/2）以及p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的活性來抑制Hela細胞生長。通過Yatagai等[15]的研究則可以推測染料木素能通過提高組織纖溶酶原激活劑（tPA）的活性從而抑制宮頸癌的發展。姜黃素可抑制NF-β信號通路、減少其下游抗凋亡蛋白Bcl-X1的表達，進而顯著增加對宮頸癌HeLa細胞和SiHa細胞的凋亡誘導作用[16]。研究宮頸癌細胞信號傳導機制，篩選藥物或有效成分以選擇性阻斷宮頸癌細胞自分泌或旁分泌信號傳導通路，破壞自控型的生長調節機制，對宮頸癌中晚期可能具有獨特的療效。

3抑制宮頸瘤組織的侵襲性和轉移能力

腫瘤侵襲轉移是腫瘤治療失敗的主要原因。有研究結果顯示，馬尾松樹皮提取物（Pinus massoniana bark extract，PMBE）（主要成分是黃酮類化合物B-型花青素）對HeLa細胞的粘附無明顯作用，但PMBE能夠顯著抑制HeLa細胞的遷移，提示PMBE可作為一種治療腫瘤轉移的潛力藥物[17-22]。Koppikar等[23-24]， 以用不同濃度肉桂黃酮類化合物（ACE-c）處理SiHa細胞，以刮傷愈合實驗檢測ACE-c對細胞遷移的影響，結果顯示ACE-c能夠時間劑量相關性的抑制SiHa細胞遷移能力。隨后又在mRNA水平和蛋白質水平檢測胞內基質金屬蛋白酶2（MMP-2）的表達情況，發現MMP-2的表達降低，提示ACE-c可通過下調MMP-2發揮抑制腫瘤細胞遷移能力的作用。

4逆轉Hela 細胞株多藥耐藥性

腫瘤細胞對化療藥物的耐受性是腫瘤治療的主要障礙。根據腫瘤細胞的耐藥特點，耐藥可分為原藥耐藥（Primary durg resistance，PDR）和多藥耐藥（Multidrug resistance，MDR）兩大類。MDR現象是腫瘤化療 過程中的一個刺手問題，也是宮頸癌等常見惡性腫瘤的一大障礙[25-26]。研究表明，黃酮類化合物逆轉Hela 細胞株多藥耐藥性，如劉玉雯等[27]，發現加入槲皮素（ 10 pmol/L） 的長春堿、柔紅霉素、5-Fu 組與相應濃度單用藥物組比較， 其細胞抑制率差異均有顯著性（P<005） 可逆轉HeLa 細胞耐藥株對部分化療藥物的多藥耐藥。

5免疫增強作用

機體免疫功能與腫瘤發生密切關系。實驗研究表明，蕨菜總黃酮能有效抑制小鼠U14宮頸腫瘤生長，顯著延長腹水瘤小鼠的生命延長率，提高胸腺、脾臟指數，顯示蕨菜總黃酮能促進機體免疫器官胸腺及脾臟的生長，因此增強機體免疫力可能是其抗腫瘤作用的機理之一[28]。另外，蓬子菜提取物香葉木素（屬于黃酮類化合物）可通過增加胸腺重量，上調IL-2，下調TGF-β1、IL-10和INF-r，增加胸腺組織中CD+4比例，降低CD+8；比例，還能夠使胸腺組織中Fas和FasL水平下降，保護U14昆明鼠的胸腺，從而提高荷瘤鼠的免疫力[29]。免疫增強劑的抗腫瘤活性不直接表現在殺傷腫瘤細胞，而是通過加強免疫力間接地達到抗宮頸癌目的。因此增強機體免疫力可能是其抗腫瘤作用的機理之一。

6能夠增強抗氧化能力和清除自由基的能力

活性氧或氧自由基在腫瘤發生中起著重要作用，因而應用抗氧化劑預防腫瘤發生日益受到人民的重視。黃酮類化合物的抗氧化活性，主要表現在減少自由基的產生和清除自由基兩個方面[30]，黃酮類化合物在植物中，多以苷類形式存在，長連接有酚羥基，具有多酚特征，其抗氧化、清除自由基能力與芳香環上的酚羥基密切相關[31]，黃酮類化合物中的酚羥基通過供酚羥基與自由基反應生成酚氧自由基該酚氧 自由基又受到芳環大共軛體系的共振穩定形成半醌式自由基，從而終止自由基鏈式反應[32]。此外，黃酮類化合物結構中的羥基和羰基都可以作為配位基團，與金屬離子進行螯合從而阻斷自由基的生成[33]。黃酮類化合物通過抗氧化或清除自由基能力起到抗癌作用，因此其能夠增強機體抗氧化能力和清除自由基的能力發揮抗宮頸癌作用。

7展望

中醫藥黃酮類化合物是能夠防治宮頸癌等惡性腫瘤疾病物質基礎之一，可通過多種途徑抑制多種腫瘤細胞的生長，具有多靶點、多環節、多效應的特點，同時其毒副作用低，不易產生耐藥性。但目前對中醫藥黃酮類化合物抗宮頸癌作用的研究還處于探索階段，且以體外實驗研究居多，尚缺乏體內研究的有力證據。隨著國內外對中醫藥黃酮類化合物研究的深入，將會篩選出更為安全有效的抗宮頸癌癌安全、有效藥物，給宮頸癌及其他腫瘤患者帶來福音。

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（收稿日期：20140325）