基因檢測：用藥可以“私人訂制”

李新剛

世界衛生組織的調查表明，全球三分之一的死亡患者不是死于疾病本身，而是不合理用藥。在全球，每年死于不合理用藥的人約有750萬，位居死亡人數排行的第四位；在我國，因藥物不良反應住院的病人每年約250萬人，直接死亡20萬人；我國發生藥物性耳聾的兒童每年約3萬多人；在100多萬聾啞兒童中，50%左右是藥物致聾；上海每年約有1萬人因吃錯藥而死亡……

療效與不良反應的產生

諸多不良反應的出現警惕我們，藥物是把雙刃劍。究竟為什么為患者治病的藥物會致病甚至致死呢？要回答這個問題，需要從藥物在人體內的行為和起效過程說起。當我們服用某種藥物后，該藥被吸收進入血液，然后隨著血液流動分布到全身各個部位。其中，必然會有一部分藥物被運送到病灶部位，我們把它稱之為起效部位。起效部位的藥物與相應的受體或酶相互作用就能發揮療效。在一定濃度范圍內，該部位的藥物濃度越高，藥效就越強。但當藥物濃度過高時，若超出酶或受體的承受能力，就會產生毒副作用。

“異物”的“再改造”

對人體來說，藥物屬于“異物”，是人體內原本不需要的物質。因此當藥物進入體內后，人體會啟動代謝和排泄功能將這些“異物”代謝并排出體外。所謂的“代謝”，是指人體內的酶將藥物的分子結構進行“改造”的過程。經“改造”后的藥物稱為代謝物，代謝物的藥理活性會減弱或消失，并且水溶性增加，這有利于排出體外。排泄一般在腎內進行，腎臟將藥物和代謝物從血液中濾出進入到尿液，最終隨尿從體內排出。

關鍵角色：酶和受體

針對同樣的疾病進行同樣的藥物治療，有些人病好了，有些人沒什么效果，甚至有些人產生了很危險的不良反應。為什么會出現不盡相同的效果？藥品說明書上的“一日兩次，一次三片”對每個人來說都是最適用的嗎？

合理用藥是指根據疾病種類、患者狀況和藥理學理論選擇最佳的藥物及其制劑，制定或調整給藥方案，以期有效、安全、經濟地防治和治愈疾病的措施。以上過程涉及到藥物相關的酶和受體，若個體之間酶和受體的數量和活性存在差別，就必然會導致服用同種同量藥物后療效和毒副作用的差別。

例如：A病人體內缺少代謝某藥物的酶或該酶活性較一般人低，則該病人服用等劑量的藥物后則體內濃度會較一般人高，此時病人很可能會因藥物濃度過大而中毒；又如B患者體內的酶和受體對某藥非常敏感，則他服用常規劑量的該藥后可能會出現強烈的毒副反應。所以我們可以得出結論：酶和受體決定了藥物分子在人體內的命運和療效。

基因檢測：“天書”與白日夢

那么又是什么在控制著酶和受體呢？答案就是基因。基因是解碼生命的“天書”，它可以通過轉錄和翻譯過程生產出酶和受體，基因的不同會導致酶和受體的差異，從而導致用藥效果的不同。有了基因組這本“天書”，我們將能更加了解自己，主宰自己。藥物基因組學的任務，就是深入探索基因的細微差別，將其中與藥物相關的基因多態性打上標記，從而根據每個人的基因型，實現獨一無二的個體化用藥。

基于上述知識，我們就可以通過對藥物相關的基因進行檢測，準確預知酶和受體的數量與活性情況，預知某些人生病時吃哪種藥效果最好，或是對哪種藥物會產生不良反應，醫生便能夠對“因”下藥，避開藥物過敏的風險。我們可以根據患者的基因來調整用藥劑量或換用其它藥物，真正做到因人制宜的個體化用藥，避免藥物對我們的傷害。這就會大大減少用藥的盲目性，縮短治療時間，減輕病人的痛苦與經濟負擔，提高了我們治療疾病的成功率。這將會改變傳統被動醫療中的亂用藥、無效用藥和有害用藥以及盲目保健的局面。簡言之，基因檢測增加了我們對特定患者藥物療效的預判能力，以助于我們制定個體化的給藥方案。從此，“量體裁衣”式的用藥模式不再只是個白日夢。

華法林：血管的“抗堵”與“防洪”之間

基因檢測究竟是如何幫助我們實現因人制宜的個體化給藥的呢？我們就以華法林為例說明一下。華法林是一種常見的抗凝藥，我國有大量終身服用華法林的患者。但患者之間用藥差異極大，有的患者每天需要服用10 mg甚至更高劑量，有的病人則只服用2 mg，劑量增加就有出血風險。對于從未服用過華法林的患者，醫師并不知道該患者的合理劑量。醫師只能選擇嘗試的辦法，先給一個劑量，看INR值是否達標，根據目標INR值來一點點調整用藥劑量。這種方法具有一定的盲目性，劑量調整時間長，患者的痛苦和經濟負擔重。基因檢測技術產生以后，我們可以通過檢測患者的兩個基因，藥物代謝基因CYP2C9和藥物作用靶點基因VKORC1，就能準確預測華法林在人體內的代謝情況和人體對該藥的敏感程度，直接給出合理的用藥方案，大大縮短劑量調整時間，減輕患者的痛苦與經濟負擔。

HLA-B*1502基因與卡馬西平

HLA-B*1502是人類第六對染色體上的一個基因，攜帶這種基因的患者在服用抗癲癇藥物卡馬西平時，發生史蒂文斯約翰遜綜合征/毒性表皮溶解的風險很高。發生此種毒副反應的患者皮膚回長滿紅疹及水泡，有的表皮會壞死，嘴唇潰爛，死亡率達3～15%；即使病人存活了下來，也經常會有眼角膜受損或其他器官受損的后遺癥。非常不幸的是，在我國約有10%的人群是該基因的攜帶者，特別是南方漢族人群中攜帶者比例更高。所以在患者服用卡馬西平之前有必要進行該基因的檢測，避免讓攜帶者服用該藥物。一旦發生毒副反應，后悔莫及。

用藥也能“量身定做”

2012年美國食品藥品監督管理局更新的藥品說明書中，多種藥物建議根據基因型調整用藥方案以指導個體化治療，涉及患者人群超過30%。這些藥物包括25種抗癌藥、26種精神病用藥、10種心血管用藥、8種胃腸道用藥、6種神經內科用藥、5種抗病毒藥、2種抗真菌用藥、2種鎮痛藥。

藥物基因檢測基本上在醫院的臨床科室均可應用，可以說涉及到用藥的科室都可以依此對患者的用藥作出指導性意見，包括抑郁癥、躁狂癥、老年癡呆、心腦血管疾病、癲癇、糖尿病、感染、腫瘤、抗病毒、過敏、哮喘、鎮痛、降脂、激素、焦慮、驚覺、瘧疾、急救用藥、麻醉用藥等。針對患者人群包括長期用藥人群、有過藥物不良反應史或家族成員中有過藥物不良反應的人、同時接受多種藥物治療的病人、經常接觸有毒物質的人、使用某種藥物效果一直不理想、病情控制不穩定的患者等。

個體化用藥不是夢

基因導向的個體化藥物治療一直以來是人類的夢想。現在，這個夢想距離我們并不遙遠。國內一些醫院的藥劑科已經較早開展了藥物基因檢測工作。通過檢測患者的基因型，能為患者準確預測用藥劑量、提供最優的給藥方案。藥物基因檢測已經納入北京市醫療保險。個體化藥物治療時代已經悄悄到來，基因檢測正在造福千家萬戶。endprint