冠脈微血管病變的研究進展

何勤 武常芬

冠脈微血管病變的研究進展

何勤 武常芬

本文就冠狀動脈微血管病變常見的表現類型心臟X綜合征、冠脈慢血流現象和無復流現象的臨床特點、病理機制、治療以及微血管病變診斷技術的進展進行了闡述。

冠狀動脈；微血管；心臟X綜合征；慢血流現象；無復流現象

近幾年隨著冠狀動脈造影和經皮冠狀動脈介入治療(PCI)技術日益成熟，冠脈微血管病變(coronary microvascular disease，CMD)引起廣泛關注，它的發生機制、診斷、治療、預后等的研究日益受到重視。冠狀動脈微循環是指由微動脈(＜300 μm)、心肌組織毛細血管(平均8 μm)和微靜脈(＜500 μm)構成的微循環系統[1]。其中微動脈屬于肌性動脈，在心外膜下的冠狀動脈無固定狹窄時，可顯著影響心肌血流灌注，是冠狀動脈主要的阻力血管床和心肌代謝場所。其病理機制尚未完全明確，很多研究提示是多因素共同參與的結果，包括動脈粥樣硬化、內皮功能失調、炎性反應、微血管舒縮功能障礙、冠狀動脈微血管重構等等。目前最引人關注的表現類型有心臟X綜合征(Cardiac syndrome X)、冠脈慢血流現象(coronary slow flow phenominon，CSFP)(亦稱Y心臟綜合征)和無復流現象。各個表型的發病機制和治療可能有不同的側重，但目前均無明確的預防和治療方法。

1 心臟X綜合征(Cardiac syndrome X)

1.1 臨床特點 心臟X綜合征[2]也稱微血管性心絞痛。是指有典型或不典型的勞力性心絞痛癥狀，心電圖運動試驗陽性或心肌核素掃描顯示心肌缺血證據而冠狀動脈造影正常，冠脈血流儲備降低的一組癥候群。容易在壓力下發生，多見于年輕或中年女性患者，特別是絕經后婦女。心臟X綜合征占心絞痛總數的10%～15%。

1.2 病理機制 多通過微血管功能不良、內皮功能障礙、炎癥反應等機制引起[3]。冠脈血流儲備降低是其發生機制的特點之一。研究發現，雖然該類患者心外膜冠狀動脈無狹窄，但給予硝酸甘油等血管擴張劑后，冠狀動脈血流量無相應增加，提示其冠狀動脈最大的血流量與基礎血流量之比下降。冠脈前小動脈收縮異常、絕經后女性雌激素受體α的表達、破壞血管內皮功能、交感神經反應性增強以及心理和精神因素均是其重要機制。

1.3 治療 β受體阻滯劑被認為是治療的一線藥物，因其可降低交感神經張力，降低心肌耗氧量，從而控制癥狀[4]。他汀類藥物能改善該類患者的內皮功能[5]。雌激素治療可使絕經后的患者減少發作頻率，可能與雌激素減弱乙酰膽堿的作用，增加內皮相關的血管擴張作用有關[6]。硝酸酯類藥物和鈣拮抗劑療效均不肯定。

2 慢血流現象

隨著冠狀動脈造影檢查的普及，冠脈慢血流現象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)[7]逐漸引起了人們注意。CSFP是指除外嚴重的冠脈狹窄、痙攣、氣體栓塞、溶栓治療后、冠狀動脈成形術后、心功能不全、心臟瓣膜疾病以及某些涉及冠脈微血管的結締組織疾病等因素，在冠狀動脈造影顯示心外膜下冠狀動脈無狹窄或狹窄小于50%，而冠脈內前向血流緩慢，遠端血流灌注延遲的現象[8]。其診斷標準為TIMI血流2級，即冠脈造影時，造影劑在3個心動周期后仍完全充盈遠端血管。有調查顯示，冠脈造影中CSFP的發生率約為7%，且CSFP明顯增加了心梗等心血管事件的發生率[9]。

2.1 臨床特點 患者多為男性，多發生于年輕男性吸煙者，靜息性心絞痛常見，經常出現胸悶、胸痛等癥狀，生活質量下降，預后較差，心電圖可出現類似急性心肌梗死樣改變，心電圖運動試驗陽性，單光子發射計算機斷層心肌現象可發現可逆性心肌缺血，嚴重的有急性心肌梗死、心室顫動，甚至猝死[10]。

2.2 病理機制 CSFP機制與冠狀動脈X綜合征不同：冠脈X綜合征以冠脈血流儲備損傷為特征，CSFP卻有著正常，甚至超常的冠脈儲備[11]。侵入性研究表明，與冠脈X綜合征相比，隨著冠狀動脈充盈延遲，這些患者其余冠脈阻力異常增高，與“傳統”冠脈X綜合征有顯著不同。并且這些阻力能對罌粟堿和腺苷諸等血管刺激物質和運動過程做出正常的反應[12]。研究證實，該類患者存在冠脈微循環結構和功能異常。對CSFP患者左室和右室心肌組織的活檢研究發現，其微血管纖維組織增生、中膜肥厚、內膜增生、內皮細胞退變。有研究[13]將冠脈慢血流組與正常組負荷試驗前后血內皮素-1(endothelin-1，ET-1)與NO水平進行比較，發現慢血流組的ET-1與NO釋放失衡，ET-1無論在靜息還是心臟負荷狀態時均明顯增高，說明存在著內皮功能障礙。Mangieri E等[14]通過對CSF患者雙嘧達莫負荷心肌灌注顯像前后的冠狀動脈造影對比研究，證實微血管功能紊亂導致的微血管阻力增加從而引起CSFP。微血管痙攣也是重要病理因素，Beltrame等[15]在給予CSFP患者T型鈣離子通道阻滯劑mibefradil(僅擴張微血管)后，冠狀動脈血流明顯改善，證明CSFP患者冠狀動脈微血管處于痙攣狀態Erdogan D等[16]研究顯示CSFP可能是動脈粥樣硬化的早期征像。除上述內皮功能障礙和微血管功能失調外，冠脈的解剖因素及心外膜下脂肪的厚度、炎性反應、血小板活性與體積異常以及ALDH2基因多態性可能均與CSFP的發生有關[17-19]。總之，CSFP的發生機制較為復雜，可能為多種機制共同參與的結果。

2.3 治療 雙嘧達莫對管腔直徑小于200 μm的微血管有良好的擴張作用，可能有效。有報道T型鈣離子通道可以改善冠脈的慢血流現象[6]。他汀類藥物具有抗炎、保護血管內皮等作用，可改善其癥狀。

3 無復流現象

3.1 臨床特點 在冠脈閉塞血管再通后，排除了心外膜下冠脈急性閉塞、夾層、血栓形成或痙攣等造成冠脈前向血流減少的因素后，仍有部分心肌組織不能得到充分有效的灌注，冠脈造影顯示無前向血流或前向血流明顯減慢(TIMI血流≤2級)，這些統稱為無復流現象。在急性心肌梗死(AMI)、藥物溶栓、冠脈內支架植入術、冠脈管腔內成形術(PTCA)、動脈斑塊消蝕術后均可能發生，冠脈再通恢復血供后，無復流現象的發生率大于30%[20]。

3.2 病理機制 研究發現，無復流現象出現時，收縮期有血液回流，收縮和舒張期流速峰值消失，舒張期血流時間迅速下降，舒張期收縮期速率比減小[21]。目前研究認為引起無復流現象的機制是各種原因引起的心肌缺血再灌注損傷和微血管栓塞所致。心肌缺血缺氧導致心肌細胞腫脹，壓迫微血管，致微血管內皮細胞受損，使白介素-6，內皮素-1等炎癥因子的釋放增多，而NO等血管活性物質的合成釋放減少，致微血管擴張減弱或直接引起微血管痙攣；再灌注時，心肌血擴流恢復，又造成了白細胞、紅細胞、血小板的趨化、黏附和聚集，造成微小血栓堵塞冠脈微血管。另外，球囊預擴張及支架植入等造成微小血栓及內皮碎片的脫落也可堵塞遠端冠脈微血管[22]。

3.3 治療 目前還沒有明確的方法可以預防或改善無復流現象。有研究發現針對ST段抬高的急性心肌梗死直接行急診PCI患者，做血栓切除術，同時用濾器，可防止微小血栓栓塞[23]，同時在直接PCI前給予高劑量氯比格雷負荷劑量600 mg和大劑量他汀類藥物，冠脈內使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班等方法可預防無復流現象的發生[24]。

4 冠脈微血管病變的診斷

4.1 冠脈造影的TIMI心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grades，TMPGs) TIMI血流分級為心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)在臨床試驗中，用冠狀動脈造影方法評價冠狀動脈再灌注的標準，TIMI血流分級有重要臨床意義，急性心肌梗死(AMI)時再灌注的程度和速度與病死率顯著相關。但該指標主要由觀察者主觀判斷，重現性較差。TMPGs是評價微血管灌注的一項新指標。即冠脈造影時，通過觀察造影劑進入心肌的時間以及排空時間來評價心肌組織灌注水平，并可獨立于年齡、性別、入院時心率、TGFs、CTFCs等，作為30 d死亡的預測因子，也是長期死亡評價的獨立預測因子[25]。

4.2 磁共振現象(cardic mgnetic resonance，AMR)該技術的特點使微循環可視化，可能成為評價微循環障礙最有希望的技術之一。晚增強成像(late gadolinium enhancement，LEG)可顯示不可逆的受損心肌，微循環障礙時，由于進入受損微血管的對比劑降低非常緩慢，LGE圍繞著低信號區域。通過檢測注射對比劑1～5 min后及10～15 min后LGE的信號強度可判斷是否存在微循環障礙，10～15 min后LEG圖像范圍可反映微循環障礙的區域[26]。

4.3 心肌聲學造影(myocardial contrast echocardiography，MCE) 該技術是通過向周圍靜脈或冠脈內注射微泡造影劑，應用超聲技術采集微氣泡背向散射信號，定量分析心肌微循環灌注量，從而診斷微循環障礙。

4.4 正電子發射計算機斷層(positron emission tomography，PET) 該技術科可檢查局部心肌循環及血流儲備，由腺苷等介導最大冠脈血流。

4.5 微血管阻力值數 由于冠脈壓力與受損冠脈血流的平方呈函數關系，故即冠脈收縮壓×平均充血時間可粗略估算出微血管阻力指數[27]。

4.6 冠脈血流儲備 靜息血流充血峰值的比率，利用心臟超聲進行測定，是評價冠脈微血管功能的重要指數之一。但由于受到血流動力學和心功能等的影響，有一定的局限性[28]。

4.7 血清骨保護素 Ayhan等[29]研究發現，冠脈微循環障礙的患者血清骨保護素水平較沒有發生微循環障礙者明顯升高，提升血清骨保護素可能是冠脈微循環障礙的指標之一。

冠狀動脈微血管病變在心血管疾病臨床實踐中愈來愈受到重視，目前其絕大部分結論僅僅限于臨床經驗和推斷，迫切需要對冠狀動脈微血管病變病理機制、治療、診斷進行詳盡的研究，以提高對心血管疾病的防治水平，減少心血管事件的發生。

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2015-01-13)

1005-619X(2015)07-0692-04

10.13517/j.cnki.ccm.2015.07.008

266071 濟南軍區青島第二療養院門診部

通迅作者：武常芬