利拉魯肽治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征伴肥胖的早發2 型糖尿病臨床觀察

李 偉，張 勤，袁南兵，陳 輝

(四川省成都市第一人民醫院，四川 成都 610000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸障礙疾病，在睡眠期間反復發生呼吸道部分或完全阻塞，引起呼吸暫停和低氧血癥、睡眠結構紊亂。OSAHS 是高血壓、心肌梗死的獨立危險因素，近年逐漸受到重視，與肥胖、胰島素抵抗、2 型糖尿病相關[1]。肥胖是OSAHS 的常見誘因，故控制體重對伴肥胖的2 型糖尿病患者尤為重要。利拉魯肽為新型降糖藥物，既能有效降糖，又有保護胰島β 細胞功能、抑制食欲、減輕體重、降低血壓和調節血脂等多種作用。目前關于OSAHS 伴肥胖的早發2 型糖尿病應用利拉魯肽治療方面的經驗不足，但在缺氧狀況下使用二甲雙胍又存在較大風險。為此，本研究中對利拉魯肽或二甲雙胍聯用經鼻持續氣道正壓通氣(nCPAP)治療中重度OSAHS 伴肥胖的早發2 型糖尿病進行了臨床觀察，并對血壓、血脂、血糖及呼吸紊亂指數等指標進行了比較，旨在為利拉魯肽提供臨床應用依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010 年8 月至2013 年7 月收治的OSAHS 伴肥胖的早發2 型糖尿病患者。診斷標準:2 型糖尿病診斷依據2010 年版《中國2 型糖尿病防治指南》，糖尿病癥狀加隨機血糖不低于11.1mmol/L，或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或葡萄糖負荷后2 h 血糖不低于11.1 mmol/L，無糖尿病癥狀者需改日重復檢查;肥胖符合2002 年《中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南》或1999 年世界衛生組織(WHO)亞太地區肥胖標準，體重指數(BMI)≥28 kg/m2;OSAHS 診斷依據2002 年《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案)》[2]，根據呼吸暫停-低通氣指數(AHI)異常程度分為輕度、中度、重度。納入標準:符合2 型糖尿病及OSAHS 診斷標準;年齡18 ～70 歲;病程不超過1 年;BMI≥28 kg/m2。排除標準:慢性呼吸系統疾患;其他內分泌代謝性疾病、心腦血管疾病、肝腎功能不全及胃腸道疾病、嚴重感染及應激狀態、酮癥酸中毒等疾患等;小下頜畸形和顱、面、頸部畸形等。納入對nCPAP 治療耐受性和依從性較好的患者20 例，其中男13 例，女7 例;年齡24 ～58 歲，平均(45.59 ±11.10)歲;BMI 為(34.3 ±2.8)kg/m2;糖尿病病程10 d 至1 年;糖尿病家族史1 例;合并非酒精性脂肪肝8 例，高血壓14 例;OSAHS 病情嚴重程度中度7例，重度13 例。按隨機數字表法將20 例患者分為二甲雙胍組(對照組)和利拉魯肽組(觀察組)，各10 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n=10)

1.2 方法

多導睡眠圖(PSG)監測:以美國偉康(Resplronics)多導睡眠監測儀對兩組患者進行整夜PSG 監測，記錄腦電圖、心電圖、眼動圖、下頜肌動圖、口鼻及胸腹式呼吸和手指脈搏氧飽和度，口鼻氣流采用壓力傳感器，胸腹式呼吸使用呼吸感應體積描記器，血氧飽和度(SpO2)使用Nellcor 指尖血氧探頭儀，所有記錄結果均由專人根據美國睡眠醫學會(AASM)標準進行手動判斷分析。檢查當日患者禁飲咖啡及濃茶，停用鎮靜劑。睡眠過程中口鼻呼吸氣流消失10 s 以上評為睡眠呼吸暫停(SA)，口鼻呼吸氣流幅度較基礎水平降低50%以上并伴隨SaO2下降不低于4%評為低通氣;OSAHS 是指每夜7 h 睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復發作30 次以上，或AHI 不低于每小時5 次，5 次≤AHI ＜20 次為輕度，20 次≤AHI ＜40 次為中度，AHI≥40 次為重度。

nCPAP 治療:采用澳大利亞ResMed nCPAP 治療儀對兩組患者進行每夜5 ～7 h 的nCPAP 治療，療程均為12 周。

藥物治療:所有患者均行糖尿病健康宣教，囑其注意合理飲食及運動。在nCPAP 治療基礎上，對照組患者口服鹽酸二甲雙胍片(商品名格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023371，規格為每片850 mg)，每次850 mg，3 次/日。觀察組患者皮下注射利拉魯肽注射液(商品名諾和力，丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20110026，規格為每支3 mL ∶18 mg)，起初劑量為0.6 mg /d，1 周后調整為1.2 mg /d 皮下注射;根據患者血糖情況，2 周后維持1.2 mg /d，共治療12 周。

1.3 觀察指標與測定方法

收集患者年齡、性別、糖尿病病程等一般資料，于治療前及治療12 周時分別測定患者身高(cm)、體重(kg)、腰圍(cm)、腰/臀、頸圍(cm)、血壓(mmHg)，計算BMI(kg/m2)。采用貝克曼AU5800型全自動生化分析儀測定FPG 及2 h PG(己糖激酶法)、血脂，采用Premier HB9210 型高效液相色譜儀測定糖化血紅蛋白(HbA1C)，采用貝克曼DX800 型全自動生化分析儀電化學發光法測定空腹胰島素(FINS)及餐后2 h 胰島素(2 h-FINS)，利用穩態模型計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。測定AHI 及最低脈搏容積血氧飽和度(LSpO2)。記錄低血糖發生次數以及可能與用藥相關的不良反應。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2。患者均未出現低血糖事件，無退出藥物治療者。觀察組中，2 例患者在應用利拉魯肽最初幾日內出現輕微的一過性惡心、腹脹，未作特殊處理而自行緩解;治療12 周后，3 例患者完全停用降血糖藥物，僅通過飲食及運動、繼續nCPAP 治療，血糖維持正常水平。

3 討論

超重的2 型糖尿病患者是臨床治療的難點，而2 型糖尿病合并OSAHS 患者多肥胖且伴慢性低氧血癥，且二甲雙胍在缺氧狀況下使用又存在較大風險。此類患者血糖往往控制較差，體重減輕不滿意，心血管并發癥多，多有血壓、血脂方面的困擾，居高不下的血糖濃度使得很多患者必須應用大劑量的胰島素，隨之而來的卻是體重持續增長、胰島素抵抗不斷加重。利拉魯肽是人類胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的受體激動劑，具有抑制胰高血糖素分泌、促進胰島β 細胞增生、抑制細胞凋亡、改善胰島功能、抑制食欲、減輕體重等作用，就降糖療效而言，較二甲雙胍更適合OSAHS 伴肥胖的2 型糖尿病患者。目前，關于OSAHS 伴肥胖早發2 型糖尿病應用利拉魯肽治療的相關研究報道較少。本研究結果顯示，單用二甲雙胍或利拉魯肽均可使患者獲得良好的血糖控制，但利拉魯肽治療后還有更多獲益:患者體重、BMI 及HOMA-IR 均較治療前顯著下降，且低于單用二甲雙胍。有研究顯示，利用nCPAP 治療OSAHS 合并糖尿病，受試者nCPAP 治療6 個月可改善血氧飽和度和胰島素敏感性，使血糖得到糾正，但BMI 無顯著變化[3-4]。本研究中發現，2 型糖尿病合并OSAHS 患者予以nCPAP，確實可以改善通氣功能和低氧血癥，與文獻[3-4]報道一致。

表2 兩組患者觀察指標比較( ± s，n=10)

表2 兩組患者觀察指標比較( ± s，n=10)

注:與本組治療前比較，△P ＜0.01;與對照組治療后比較，▲P ＜0.01。SBP 為收縮壓，DBP 為舒張壓，TC 為總膽固醇，TG 為三酰甘油。

觀察組 對照組指標血壓 SBP(mmHg) DBP血脂 TC(mmol/L) TG血糖 FPG(mmol/L) 2 h PG BMI(kg/m2)HbA1C(%)FINS(ng/mL)HOMA-IR AHI(次/小時)LSpO2(%)治療前142.57±2.98 89.16±3.49 5.73±1.93 3.56±2.39 11.54±3.61 23.21±6.97 38.39±2.29 8.98±2.93 9.42±6.10 3.61±1.95 70.12±14.11 68.42±1.08治療后125.67±3.77△▲75.51±2.16△▲5.07±1.10 1.88±0.68△▲6.02±0.24△▲8.48±1.52△▲29.59±3.36▲6.4±0.87▲6.1±3.9▲2.8±2.08▲3.2±1.4▲90.57±9.42▲治療前140.44±3.76 87.32±5.44 5.65±2.01 2.88±1.06 9.63±2.22 19.08±4.47 34.76±4.73 8.18±2.51 12.63±3.18 3.99±1.21 68.2±12.10 72.93±1.22治療后137.42±2.98 85.16±3.49 5.38±1.09 2.04±2.03△6.47±1.83△13.88±2.62△34.18±2.0 7.47±0.65△9.42±6.10△3.61±1.95△12.7±2.6△88.78±8.74△

本研究還發現，聯用利拉魯肽治療后患者的AHI 均較單用二甲雙胍者低，而LSpO2則較高。這種呼吸功能改變可能的機制有:利拉魯肽嚴格控制血糖，降低了高糖的毒性作用;利拉魯肽調節血脂，降低了脂毒性作用;利拉魯肽降低體重和BMI，抑制胰高血糖素分泌，增強胰島素的敏感性，改善了胰島素抵抗，抑制了體內炎癥因子水平，阻斷了OSAHS 與糖尿病互相影響的共同通路，從而可改善睡眠呼吸暫停的發生、發展。

利拉魯肽對糖尿病的療效系列研究(LEAD)[5]證實，它還具有減少低血糖事件發生率、減輕體重、調節血脂、改善胰島功能等多種降糖以外的額外收益，彌補了傳統降糖藥物的不足，為2 型糖尿病治療提供了新的途徑。LEAD-3 研究結果顯示，52 周后1.2 mg 利拉魯肽可使HbA1C降低0.84%，FPG 降低0.84 mmol/L，餐后血糖降低1.71 mmol/L，低血糖事件發生率僅為格列美脲的1 /6[6]。本研究結果顯示，利拉魯肽1.2 mg/d 治療12 周后，患者FPG，2 h PG，HbA1C水平均明顯下降;與LEAD 試驗相比，血糖降幅更大。這可能與選取的研究對象均為肥胖的初診早發2 型糖尿病患者有關，該類患者糖尿病平均病程短，在應用利拉魯肽治療后，更能迅速解除高糖毒性對β 細胞功能的抑制;另外，多項國內外研究顯示，合并OSAHS 的糖尿病患者經nCPAP 治療，有利于血糖控制[4-7]，因此血糖能更好地被控制。本研究中患者未發生低血糖事件。本研究結果顯示，與治療前比較，兩組治療12 周后血脂水平均有改善，但對照組差異無統計學意義(P ＞0.05)，觀察組差異有統計學意義(P ＜0.05)。利拉魯肽能減輕體重，且隨著BMI 的增加，減重效果更顯著，尤其對于BMI≥35 kg/m2的患者效果最明顯[8]。利拉魯肽可通過減少胃排空增加飽腹感，飲食可控制空間更大，經一定時期穩定治療后減輕體重及降糖效果更佳。本研究中，觀察組患者的體重下降優于對照組(P ＜0.05)，可能對于OSAHS 伴肥胖的2 型糖尿病，利拉魯肽聯合nCPAP 更有利于體重的下降。

綜上所述，與二甲雙胍相比，利拉魯肽聯合nCPAP 治療OSAHS 伴肥胖的早發2 型糖尿病患者的降糖、減重效果更顯著，改善胰島功能更有優勢。本研究的不足之處在于治療觀察時間僅3 個月且樣本量較少，故關于利拉魯肽長期應用有無不良反應、能否持續穩定維持降糖及減重效果、停藥后體重及血糖是否會反彈等問題，有待進一步研究。

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