塞來昔布的用藥風險與合理用藥

王麗偉，羅 艷，劉京偉，裴 麗

(中國人民解放軍總醫院第一附屬醫院藥劑藥理科，北京 100048)

塞來昔布屬于昔布類非甾體抗炎藥(NSAIDs)，通過特異性地抑制環氧化酶-2(COX-2)阻礙炎性前列腺素產生，發揮鎮痛、抗炎、解熱作用，其胃腸道不良反應的發生風險明顯低于傳統NSAIDs，臨床常用于骨關節炎、類風濕關節炎、急性疼痛及強直性脊柱炎等的治療。然而，近年來隨著塞來昔布臨床的廣泛應用，其相關藥品不良反應(ADR)報道和合理用藥也越來越受到關注。筆者對塞來昔布ADR 和臨床應用進行了歸納總結，希望提高臨床醫藥人員對安全合理應用塞來昔布的重視，降低潛在的臨床用藥風險。

1 不良反應

1.1 胃腸道

在一項對比分析塞來昔布和GCSB-5 治療膝關節骨關節炎(OA)安全性和有效性的研究中[1]，塞來昔布組ADR 發生率為31.3% ，其中常見胃腸道ADR 占17.2% ;另外，塞來昔布與GCSB-5 的療效和安全性相當。Conaghan 等[2]在一項療效評估中發現，采用塞來昔布(100 mg/d)治療的膝關節疼痛患者中，最常見的ADR 為胃腸道ADR，占15.9%。Essex 等[3]在一項對比評估塞來昔布與萘普生治療OA 的療效與耐受性研究中，將586 例患者隨機分為兩組，塞來昔布組(每日200 mg)和萘普生組(每次500 mg，每日2 次)因胃腸道ADR 停止治療的發生率分別為4.1%和15.1%，表明塞來昔布較萘普生的胃腸耐受性更好。

1.2 心血管

COX-2 抑制劑有增加心血管不良事件的風險，尤其是心房纖維性顫動(AF)，建議臨床使用最低有效劑量，應用療程盡可能短。塞來昔布可導致患者不良心房重構，誘發房性心律失常，須引起廣大醫護人員注意[4-7]。在一項回顧性研究[8]中，將1 387 例風濕病患者分為塞來昔布治療組和非選擇性NSAID 治療組(使用多種NSAIDs)，發現新發高血壓發生率塞來昔布組為3.06%，顯著高于NSAID 組的1.27% ，而在164 例塞來昔布治療轉為NSAID 治療的患者中并未表現出此種趨勢，表明在風濕性疾病患者中塞來昔布可顯著增加新發高血壓的發病率。在一項臨床療效評價中[9]，909 例原發性冠心病患者被隨機分為4 組，對照組或塞來昔布組通過支架分層[紫杉醇洗脫支架(PES)或佐他莫司洗脫支架(ZES)]塞來昔布組患者給予塞來昔布，每次200 mg，每日2次，治療3 個月;安全性結果顯示，塞來昔布組非致死性心肌梗死和心源性猝死發生率為1.6%，顯著高于對照組的0.2%。

1.3 肝損傷

藥物性肝損傷在臨床較常見，但有關塞來昔布導致膽汁淤積和肝炎的報道較少見。Nayudu 等[10]報道，1 例年輕的西班牙裔女性患者服用塞來昔布后出現膽汁淤積性病變，期間排除了各種干擾因素;停止用藥后，肝臟化學指標恢復正常。建議臨床醫師在選擇塞來昔布時，應警惕這種罕見的并發癥。

1.4 皮膚

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一種罕見的遺傳性疾病，若不進行治療，FAP 患者有100%發展成終生結直腸癌的風險。Huang等[11]對不低于12 歲的FAP 患者采用塞來昔布治療，發現皮疹ADR 與塞來昔布治療有關。

1.5 感染

Sobel 等[12]在對比分析塞來昔布和非選擇性非甾體抗炎藥(nsNSAIDs)治療幼兒特發性關節炎的研究中，將274 例2 ～18 歲的患兒隨機分為塞來昔布組和nsNSAIDs 組，安全性結果顯示，塞來昔布組ADR 發生率為52.9%，其中最常見的為感染。

1.6 其他

在一項探討塞來昔布治療中國患者強直性脊柱炎療效與安全性的研究中[13]，將240 例患者隨機分為塞來昔布組(每日200 mg)和雙氯芬酸組(每日75 mg)，安全性結果顯示，塞來昔布組相關ADR 包括血液和淋巴系統紊亂(0.8% )、胃腸道反應(1.7%)、神經系統反應(0.8%)、皮膚不良反應(0.8%)，均為輕度至中度。在一項療效評估中，將318 例不低于45 歲的西班牙裔膝關節炎患者隨機分為塞來昔布組(每日200 mg)、萘普生組(每次500 mg，每日2 次)和安慰劑組，安全性結果顯示，塞來昔布組ADR 包括消化不良(3%)、抑郁癥(3%)、腹痛(2%)，一般較輕微，可耐受[14]。

2 臨床應用

2.1 臨床用藥評估

Moore 等[15]在一項對所有劑量塞來昔布和nsNSAIDs 進行用藥安全分析中，將51 048 例患者隨機分為塞來昔布組、nsNSAIDs組(包括萘普生、布洛芬、雙氯芬酸、洛索洛芬和酮洛芬)、安慰劑組、羅非昔布組，結果表明，與nsNSAIDs 相比，塞來昔布具有較低的胃腸道ADR 發病風險。在一項研究中，將189 例健康日本國民隨機分為塞來昔布組、洛索洛芬組和安慰劑組，ADR 發生率分別為34.2%，51.3%，21.6%，胃十二指腸潰瘍發病率分別為1.4%，27.6%，2.7%[16];結果表明，在2 周的治療期間，塞來昔布組(每次100 mg，每日2 次)療效優于洛索洛芬組(每次60 mg，每日3 次)，此外，塞來昔布的耐受性良好，且未觀察到大的安全問題。

Schumacher 等[17]將400 例急性痛風性關節炎患者隨機分為塞來昔布低劑量組(每次50 mg，每日2 次)、塞來昔布中劑量組(每日400 mg，其中第1 天200 mg，然后連續7 d 給予每次200 mg，每日2 次)、塞來昔布高劑量組(每日800 mg，其中第1 天400 mg，然后連續7 d 給予每次400 mg，每日2 次)、吲哚美辛組(每次50 mg，每日3 次)，結果顯示，在治療的第2 天，中、高劑量塞來昔布組患者的疼痛強度較低劑量塞來昔布組顯著改善，與吲哚美辛組效果相當;然而，吲哚美辛組因ADR 終止治療的發生率為8.8%，高于塞來昔布組的3.0%。

Essex 等[18]對塞來昔布、安慰劑和nsNSAIDs 治療成人疼痛或炎癥安全性進行了分析，發現相比安慰劑，使用塞來昔布治療出現水腫、高血壓、血管性水腫和過敏反應的風險更大，而使用安慰劑時較易出現胃腸道出血不良事件;相比塞來昔布，使用NSAIDs治療出現胃腸道出血、胃腸道潰瘍、水腫、高血壓的風險更大。這給臨床安全用藥提供了參考信息。

2.2 臨床用藥探究

Sands 等[19]在一項對塞來昔布臨床試驗數據進行匯總分析的研究中發現，在采用塞來昔布治療的51 048 例患者中，932 例出現嚴重出血和貧血不良反應，且相對于其他患者，出現嚴重出血和貧血不良反應的患者ADR 發生率也較高，主要表現在胃腸道不良反應。此外，在出血患者中，其非胃腸相關的ADR 發生率也較高，主要表現為冠狀動脈疾病(1.2% ∶0.3% )，心肌梗死(0.6% ∶0.2%)和肺炎(1.7% ∶0.4%)等;出血患者中，因不良反應退出治療的發生率普遍較高(16.7% ∶10.4%)。結果表明，較NSAID 引起的胃腸道反應，臨床顯著貧血/失血可能會導致更嚴重的不良后遺癥。

在一項安全性與療效研究中，Perroud 等[20]給予晚期乳腺癌患者節律化學治療(MCT)聯合環磷酰胺(每日50 mg)和塞來昔布(每次200 mg，每日2 次)治療，結果顯示，此治療方案可有效抑制乳腺癌的發展，且不良反應輕微(胃，1 級;血液，1/2 級)，無3 /4級治療相關毒性。

Aynehchi 等[21]在評估口服塞來昔布在瘦臉手術急性術后疼痛的療效時，發現術后惡心嘔吐僅發生在非塞來昔布組(24%)，表明首選塞來昔布治療可有效減少瘦臉患者急性術后疼痛和阿片類藥物的費用，同時考慮到阿片類藥物的ADR，塞來昔布是一種較好的藥物治療選擇。在一項療效與安全性的評價研究中[22]，給予下頜第三磨牙拔出的日本患者塞來昔布400 mg 鎮痛5 ～12 h 后，再額外給予塞來昔布200 mg，發現接受額外塞來昔布的治療組(20.3%)較安慰劑組(31.0%)ADR 發生率低;此外，額外的塞來昔布治療耐受性良好，可有效減少下頜第三磨牙拔出所引起的疼痛。

3 用藥指導

3.1 聯合用藥

在一項評價吉非替尼聯合塞來昔布治療晚期轉移性胃腸道腫瘤療效的研究中[23]，30 例患者(平均年齡60 歲，原發性大腸癌25 例，胰腺癌3 例，食管癌1 例，或膽囊癌1 例)給予吉非替尼(每日250 mg)和塞來昔布(每次400 mg，每日2 次)聯合治療，ADR 一般輕微，主要包括痤瘡、腹瀉和惡心，其中3 例患者由于ADR，采取了塞來昔布減量措施。

手足綜合征(HFS)是卡培他濱最常見的ADR。一些臨床醫師認為HFS 是一種炎癥，可通過塞來昔布治療。因此，Zhang 等[24]進行了一項前瞻性隨機對照臨床試驗，研究對象為接受卡培他濱化學治療為基礎的Ⅱ～Ⅲ期大腸癌患者。將患者隨機分為卡培他濱組和卡培他濱/塞來昔布組，研究發現，卡培他濱組1 級和2 級HFS 發病率為74.6% ，顯著高于卡培他濱/塞來昔布組的14.7%。多變量Cox 相對危險回歸分析表明，塞來昔布是影響HFS(≥1 級)發病率的唯一因素，可有效、安全地用于預防卡培他濱所致的HFS 不良反應。

此外，有塞來昔布與華法林聯用后因凝血酶原時間延長而導致出血ADR 的報道，因此，聯用時需監測抗凝活性。

3.2 合理用藥

老年患者用藥出現胃腸道ADR 通常多于年輕患者，研究[25]顯示，老年關節炎患者(年齡大于65 歲)中，塞來昔布的胃腸道不耐受發生率明顯低于萘普生、布洛芬及雙氯芬酸，患者較易接收塞來昔布治療方案。此外，塞來昔布的妊娠安全性分級為妊娠早、中期C 級，妊娠晚期D 級。因此，特殊人群在使用塞來昔布前，應權衡其與其他治療選擇的利弊。根據患者個體的治療目標，在最短治療周期使用最低有效劑量，保障患者用藥安全。

另外，阿司匹林/ NSAID 敏感的患者對乙酰氨基酚和塞來昔布存在交叉反應，可能誘發不良反應。建議臨床醫師在轉換藥物治療時，應警惕可能的藥物交叉反應并考慮通過口服激發試驗，確認其耐受性[26]。

4 結語

近年來，隨著塞來昔布的廣泛應用，各類用藥問題也日益出現，其用藥風險與用藥合理性需引起醫藥人員的注意。塞來昔布的不良反應涉及胃腸道、心血管、皮膚及感染等，其中肝損傷較為罕見，需引起臨床關注。此外，建議臨床針對不同人群和臨床體征及時做好臨床用藥對策，同時及時開展各項臨床用藥指標監測工作，保障患者安全、合理、經濟用藥。

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