培美曲塞或吉西他濱聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌臨床對照研究

高 瑩，馬 壯

(中國人民解放軍沈陽軍區總醫院呼吸與重癥醫學科，遼寧 沈陽 110016)

肺癌發病率和死亡率位居全部惡性腫瘤的首位，嚴重威脅著人類健康，其中約有80%為非小細胞肺癌(NSCLC)，70% ～80%患者在確診時已屬晚期，失去手術治療時機[1]。以培美曲塞和吉西他濱等為代表的第3 代化學治療(簡稱化療)藥物能使患者明顯受益，聯合鉑類藥物化療已成為當前治療中晚期肺癌的一線方案[2]。調查發現，我國約有50%的肺癌患者，確診時年齡大于65 歲[3]。老年患者機體各項功能減退，且多合并基礎性疾病，對藥物耐受性較差。卡鉑是第2 代鉑類抗腫瘤藥物，臨床療效與順鉑相當，但胃腸道反應與順鉑相比較輕，患者耐受性好[4]。本研究旨在觀察培美曲塞聯合卡鉑與吉西他濱聯合卡鉑一線治療老年晚期NSCLC的臨床療效及毒副作用，探討更加適合老年患者的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我科2009 年1 月至2013 年6 月收治的肺癌患者64 例，均經病理組織學或細胞學證實為晚期NSCLC，研究方案經醫院醫學倫理委員會批準。納入標準:NSCLC 患者，年齡不低于70 歲;參照美國癌癥聯合委員會(第7 版AJCC)分期標準，屬Ⅲb/Ⅳ期;近3 個月未接受放射治療(簡稱放療)，近1 個月未接受化療;預計生存期不少于3 個月，至少能完成2 個周期以上化療方案;心、肝、腎功能基本正常;簽署知情同意書。患者按入院順序編號，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各32 例。觀察組中，男19 例，女13 例;年齡70 ～81 歲，平均(73.3±3.8)歲;對照組中，男20 例，女12 例;年齡70 ～80 歲，平均(72.7±3.6)歲。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

觀察組予注射用培美曲塞二鈉(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20060672，規格為每支含培美曲塞0.2 g)500 mg/m2和卡鉑400 mg/m2，第1 天靜脈滴注;對照組予注射用鹽酸吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20093403，規格為每支含吉他西濱0.2 g)1 000 mg/m2，第1，8 天靜脈滴注，卡鉑400 mg/m2，第1 天靜脈滴注。兩組均以21 d 為1 個周期。兩組患者用藥前均給予昂丹司瓊預防性止吐;觀察組用藥前1 周開始補充葉酸及維生素B12，葉酸補充至治療周期結束，維生素B12每3 周肌肉注射1 次;用藥前1 d、當天及用藥后1 d 給予地塞米松4 mg 口服，1 次/日。兩組患者均治療2 個周期后評價療效。

1.3 療效評價標準

參照實體瘤療效評價標準(RECIST)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)，以前兩項計為總有效。以前三項計算疾病控制率(DCR)。毒副反應參照美國國立癌癥研究所(NCI-CTC3.0)標準進行評價。

1.4 統計學處理

應用SPSS 16.0 統計軟件進行分析。計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier 分析。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

兩組患者治療有效率及疾病控制率比較，均未見明顯差異(P ＞0.05)。見表1。

2.2 生存分析

觀察組和對照組患者的中位生存時間均為11.0 個月，平均生存時間分別為12.0 個月和11.8 個月，差異無統計學意義(χ2=0.008，P=0.929)，見圖1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)，n=32]

圖1 兩組Kaplan-Meier 生存分析

2.3 毒副反應

兩組主要毒副反應為血液學毒性和胃腸道反應。觀察組粒細胞減少、血小板降低及胃腸道反應(Ⅲ～Ⅳ級)的發生率顯著低于對照組(P ＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者毒副反應比較

3 討論

培美曲塞和吉西他濱作為第3 代抗腫瘤藥物，均被美國食品藥物管理局(FDA)批準用于NSCLC 一線治療。培美曲塞是一種多靶點抗葉酸制劑，主要通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而達到抑制腫瘤生長的目的[5]。體外研究發現，培美曲塞還能抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶(GARFT)的活性，使細胞分裂停留在S 期，抑制腫瘤細胞的增殖[6]。Manegold 等[7]的一項Ⅱ期臨床研究顯示，培美曲塞聯合順鉑治療NSCLC 的有效率為39%，中位生存期為10.9 個月，且患者耐受性良好。吉西他濱為細胞周期特異性抗腫瘤藥，主要殺傷處于S 期的細胞并阻斷細胞增殖由G1期向S 期過渡[8]。Hasegawa 等[9]的研究顯示，吉西他濱聯合卡鉑治療進展期NSCLC 的中位生存期為11.8 個月，主要的不良反應是血液毒性和骨髓移植。

近年的研究顯示，年齡不是影響患者化療療效、生存時間及耐受性的關鍵因素，老年患者可考慮行姑息性化療[10]。老年患者身體各器官功能減退，對藥物耐受性較差。對老年患者選擇療效確切、毒副作用相對較弱的化療方案是提高老年患者治療療效、改善生活質量的關鍵，也是臨床研究的重點。

本研究結果顯示，兩組患者在治療有效率和疾病控制率方面未見明顯差異，中位生存時間均為11.0 個月，提示培美曲塞聯合卡鉑與吉西他濱聯合卡鉑一線治療老年NSCLC 療效相當，這與Spigel 等[11]的研究結論基本一致。本研究中兩組主要的毒副反應為血液學毒性和胃腸道反應，多為Ⅰ～Ⅱ級，其中觀察組在粒細胞減少、血小板降低及胃腸道反應(Ⅲ～Ⅳ級)的發生率顯著低于對照組，說明培美曲塞聯合卡鉑在老年NSCLC 治療中毒副反應相對較輕，與吉西他濱聯合卡鉑相比更安全。一項前瞻性多中心隨機對照試驗[12]將1 725 例晚期NSCLC 患者隨機分為培美曲塞聯合順鉑治療組和吉西他濱聯合順鉑治療組，經過6 個周期治療，結果顯示，兩組中位生存時間均為10.3 個月，臨床療效相近。施勛等[13]對35 例NSCLC 患者采用培美曲塞聯合卡鉑化療(PC 組)，并與同期行吉西他濱聯合卡鉑化療(GC 組)的患者進行對比，結果顯示，PC 組患者1 年、2 年生存率分別為48.6%和11.4%，GC 組分別為45.7%和11.4%，兩組中位生存期分別為11 個月、10 個月，均未見明顯差異，而PC 組的毒性反應明顯低于GC 組，也證實了培美曲塞聯合卡鉑的毒副反應低于吉西他濱聯合卡鉑。

綜上所述，培美曲塞聯合卡鉑與吉西他濱聯合卡鉑一線治療老年NSCLC 的臨床療效相當，但培美曲塞聯合卡鉑毒副反應相對較輕，更適合老年NSCLC 患者。

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