肌苷治療嚴重膿毒癥35 例療效評價

江 磊

(中國人民解放軍第二軍醫大學附屬長海醫院，上海 200000)

膿毒癥是由于患者機體內大量繁殖的病原菌及產生的毒素與感染誘發的細胞因子等引發機體過度炎性反應，導致機體免疫系統、凝血系統及代謝、循環出現障礙，誘發膿毒血性休克與多器官功能障礙[1]。臨床用抗感染及營養支持的常規方式短期內可穩定病情，但對細胞炎癥因子的改善效果不理想，療效有限。相關動物試驗顯示，肌苷具有清除代謝廢物、抑制炎性反應、改善器官灌注的作用[2]，但用于治療膿毒癥的報道較少。本研究中對我院收治的70 例重癥膿毒癥患者分別實施常規治療與聯合肌苷治療，對比分析了其臨床療效及細胞炎癥因子的變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013 年6 月至2014 年6 月收治的重癥膿毒癥患者70 例，診斷參照國際膿毒癥指南中嚴重膿毒癥的診斷標準[3]。納入標準:存在代謝性酸中毒，陰離子間隙(AG)＞20 mmol/L;血乳酸超過2 mmol/L;收縮壓(SBP)＜90 mmHg 持續2 h 以上;年齡18 ～70 歲。排除標準:合并惡性腫瘤;合并肝腎功能衰竭;合并自身免疫系統疾病;孕期及哺乳期婦女;對本研究治療藥物嚴重過敏。本研究獲得患者的知情同意，并經本院醫學倫理委員會批準。按入院順序將患者隨機分為聯合組和對照組，各35 例。聯合組中，男21 例，女14 例;年齡46 ～70 歲，平均(56.32 ±8.74)歲;重癥顱腦外傷13 例，肺部感染7 例，多發性外傷手術后9 例，急性胰腺炎4 例，其他疾病2 例。對照組中，男18 例，女17 例;年齡48 ～70 歲，平均(57.17 ±7.75)歲;重癥顱腦外傷11 例，肺部感染10 例，多發性外傷手術后6 例，急性胰腺炎6 例，其他疾病2 例。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者均采用常規抗感染、對癥及營養支持治療，將注射用烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字109349H91，規格為每支10 萬U)10 萬U 溶于5%葡萄糖注射液500 mL 中靜脈滴注，每次滴注1 ～2 h，每日1 ～3 次。聯合組患者加用肌苷注射液(河南省新誼藥業股份有限公司，國藥準字H41021484，規格為每支2 mL ∶0.1 g)，每日2 次，每次600 mg，連用2 周。采集所有患者治療前后的空腹靜脈血5 mL，注入不抗凝試管凝固后，在離心機中以4 000 r/min 的速率離心10 min，提取血清置-20 ℃的冰箱中保存待檢。采用GEMPremier 3000 型分析儀檢測患者的血乳酸;降鈣素原(PCT)的檢測采用化學發光法，使用Roche 公司(德國)生產COBAS-E601 型分析儀及其試劑盒;C 反應蛋白(CRP)的檢測采用免疫比濁法，使用日立7600-210 型生化分析儀。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)、革蘭陰性菌脂多糖(LPS)、白細胞介素(IL) -6、IL-10。

1.3 觀察指標

于治療前與治療14 d 后，比較患者的TNF-ɑ，PCT，LPS，IL-6，IL-10，CRP 及血乳酸值變化，急性生理與慢性健康評分(APACHE Ⅱ)、器官功能障礙評分(Mashall)的變化，重要器官功能恢復情況[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)，總膽紅素(TBIL)，B 型腦鈉肽(BNP)，氧合指數]，以及患者治療14 d 后的死亡率差異。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表1 至表3。治療14 d 后，對照組死亡12 例(34.29%)，聯合組死亡8 例(22.86%)，兩組死亡率比較，差異無統計學意義(χ2=1.120，P=0.290 ＞0.05)。

表1 兩組患者細胞炎癥因子變化比較( ± s，n=35)

表1 兩組患者細胞炎癥因子變化比較( ± s，n=35)

注:與本組治療前比較，＊P ＜0.05，與對照組治療14 d 后比較，#P ＜0.05。下表同。

組別聯合組對照組TNF-ɑ(ng/mL)31.45 ±6.72 11.83 ±3.92＊#30.92 ±7.09 16.83 ±4.72＊PCT(ng/mL)25.18 ±7.03 13.44 ±5.72＊#23.66 ±6.73 17.82 ±6.01＊LPS(pg/mL)36.88 ±13.92 10.95 ±5.25＊#34.92 ±14.07 16.73 ±6.18＊IL-6(ng/mL)338.7 ±56.4 131.9 ±33.7＊#323.6 ±60.9 173.5 ±30.5＊時間治療前治療后14 d治療前治療后14 d IL-10(ng/mL)287.4 ±31.6 55.8 ±10.4＊279.3 ±34.3 58.2 ±11.7＊CRP(mg/L)153.9 ±25.7 41.7 ±10.6＊#149.2 ±23.8 63.9 ±14.2＊血乳酸(mmol/L)6.42 ±2.51 2.35 ±1.27＊#6.33 ±2.47 3.28 ±1.30＊

表2 兩組患者APACHE Ⅱ和Mashall 評分變化比較( ± s，分，n=35)

表2 兩組患者APACHE Ⅱ和Mashall 評分變化比較( ± s，分，n=35)

組別聯合組對照組時間治療前治療14 d 后治療前治療14 d 后APACHE Ⅱ評分19.83 ±4.02 13.47 ±3.95＊#19.16 ±4.11 16.69 ±3.78＊Mashall 評分7.63 ±2.08 4.08 ±1.32＊#7.55 ±2.12 5.38 ±1.49＊

表3 兩組患者重要器官的恢復情況比較( ± s，n=35)

表3 兩組患者重要器官的恢復情況比較( ± s，n=35)

組別聯合組對照組時間治療前治療14 d 后治療前治療14 d 后ALT(U/L)94.2±14.2 48.8±8.7＊#92.8±15.1 69.4±11.3＊TBIL(μmol/L)53.2±9.8 19.8±6.4＊#51.8±10.2 27.3±9.5＊BNP(ng/L)972.5±108.4 324.7±98.2＊#953.9±115.3 482.4±99.1＊氧合指數(mmHg)130.9±31.2 240.8±39.5＊#142.2±35.1 188.5±40.2＊

3 討論

膿毒血癥是指全身性出現惡性炎性反應的狀態，體內大量促炎性介質在受到刺激后與抗炎性介質在血液內交替出現，引起機體出現繼發性損傷的癥候群[4]。按膿毒癥嚴重程度可分膿毒癥、重癥膿毒癥和膿毒癥休克，患者嚴重感染時，入侵機體內部的微生物與代謝產物可有效刺激機體合成釋放TNF-ɑ，IL-6，IL-10，CRP 等多種細胞因子[5]。若促炎癥細胞因子占主導地位時，患者機體會出現全身炎性反應綜合征(SIRS)，加重病情[6]。由于患者血流動力學不穩定、組織的低灌注造成了組織的缺血缺氧，使得患者的氧供與氧耗不平衡，組織無氧代謝而產生大量乳酸，嚴重導致微循環障礙，威及患者生命[7]。常規治療中根據患者病情給予抗感染、營養支持、烏司他丁藥物等治療方法，可在短期內防止病情進一步惡化，但遠期臨床療效有限，對患者的細胞炎癥因子、重要器官恢復的效果不理想[8]。故本研究中在常規治療基礎上增加肌苷治療，以提高其臨床療效與預后。

膿毒癥患者早期積極進行肌苷輸液復蘇，有助于穩定內循環功能，防止自由基導致的細胞缺血-再灌注損傷，重建氧平衡，保障足夠的氧運輸[9]。肌苷能透過細胞膜進入體細胞，對丙酮酸氧化酶產生活化作用，促進低氧、缺氧狀態下細胞代謝，參與機體能量代謝與蛋白質合成;清除血漿中可溶性炎性介質，減輕對免疫細胞功能的抑制，緩解淋巴細胞異常凋亡，抑制炎癥系統與凝血系統的相互作用，阻斷炎癥級聯反應;有效清除血液中的其他毒性物質及某些致病因子，清除代謝廢物、炎癥因子及體內多余的水分，提供更多的營養支持，符合患者的生理狀態[10-11]。本研究結果顯示，治療后兩組患者的TNF-ɑ，PCT，LPS，IL-6，IL-10，CRP 及血乳酸值均較治療前顯著降低(P ＜0.05)，且聯合組更顯著。APACHEⅡ評分綜合了患者的12 項慢性健康參數及急性生理學相關參數，是評估疾病嚴重程度的重要指標。聯合組患者接受治療后APACHE Ⅱ評分、Mashall 評分均低于對照組，兩組患者的ALT，TBIL，BNP 均較治療前顯著降低，氧合指數顯著升高，且聯合組顯著優于對照組(P ＜0.05)。這與文獻[12]報道結果一致。本研究中聯合組患者接受14 d 治療后的死亡率低于對照組患者，但差異無統計學意義。其原因可能與肌苷注射液的劑量有關，需加大樣本進一步深入研究。

綜上所述，肌苷聯合常規治療重癥膿毒癥對于緩解患者的炎性反應水平、恢復重要器官功能、改善器官灌注和細胞代謝均有積極作用，但降低患者的死亡率效果不顯著。

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