通竅祛瘀湯有效成分固體分散體吸濕性研究

馮乾坤，姚 璠，國 坤，曾凡帥，趙為民，王 沛*

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春130117;2長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長春130021)

固體分散體［1］是指將分散體基質(zhì)(如乙基纖維素等)在乙醇中溶解，使分散體基質(zhì)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)溶解在其中，加入欲溶藥物混勻，再將乙醇溶劑蒸發(fā)，此時藥物以分子或微晶狀態(tài)包埋在分散體基質(zhì)的網(wǎng)狀骨架中，有效成分處于高度分散狀態(tài)。這種高度分散狀態(tài)可以使難溶性的有效成分的溶出改善，同時由于載體材料的水不溶性，藥物釋放主要從被包埋的網(wǎng)狀骨架中擴散，藥物的釋放與其本身的理化性質(zhì)關(guān)系不大，而與載體本身的性質(zhì)和用量有關(guān)［2-3］。

中藥復(fù)方中的有效成分溶解性不同、體內(nèi)吸收程度各異［4-5］。如將中藥復(fù)方經(jīng)提取制備成為固體分散體即可提高其中有效成分的溶解性，以達到提高生物利用的目的［6］，為此，筆者對其吸濕性能進行了考察，報告如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 SHB-3型循環(huán)水多用真空泵(鄭州杜甫儀器廠)，UV-9100型紫外分光光度儀(北京瑞利分析儀器公司)，F(xiàn)W-100型高速萬能粉碎機(北京中興偉業(yè)儀器有限公司)，AL-204型分析天平(上海梅特勒公司)，W201-S恒溫水浴鍋(上海申生科技有限公司)，磁力攪拌器JJ-1型定時電動攪拌器(鄭州杜甫儀器廠)，離心機型號D-37520(德國Kenbrog公司)。

1.2 試藥 微晶纖維素(天津市博迪化工有限公司)，聚乙烯吡咯烷酮(北京奧博星生物技術(shù)責(zé)任有限公司)，聚乙二醇(北京奧博星生物技術(shù)責(zé)任有限公司)，乙醇、分析純(北京化工廠)，乙基纖維素(北京奧博星生物技術(shù)責(zé)任有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 通竅祛瘀湯有效成分的提取 采用水提醇沉的方法提取通竅祛瘀中藥組方中的有效成分。具體工藝如下:取處方量的通竅祛瘀組方各味中藥，浸泡30 min，加水6倍量，煎煮至沸，保持微沸60 min，分出煎液;反復(fù)2次，合并煎液，濃縮至流浸膏，靜止至室溫，加乙醇至含醇量60%，靜止過夜;取上清液減壓回收乙醇，母液噴霧干燥，得提取粉末［7］。

2.2 分散體的制備 將藥粉加入95%乙醇溶解，并與熔融的載體材料混合均勻并用磁力攪拌器攪拌，攪拌均勻后蒸去乙醇，置于水浴45℃加熱蒸干，冷卻固化。將固體分散體粉碎過篩。

2.3 吸濕性試驗 吸濕是固體藥劑的重要特性。固體藥物的吸濕性影響物料的流動性和穩(wěn)定性，控制臨界相對濕度可以避免物料在成型過程中吸濕所造成成型困難［8-9］。對固體制劑產(chǎn)生影響的水分，可以包括兩個方面，一是藥物暴露在空氣中時接觸到空氣中的水分，二是藥物本身的含水量。由于包裝、儲存、生產(chǎn)工藝或劑型不合適，導(dǎo)致制劑吸濕而產(chǎn)生固結(jié)、流動性降低、潮解、晶型改變等，進而使制劑中有效成分含量下降、顏色變化、組分間產(chǎn)生配伍變化。所以，忽視吸濕對藥物的影響，就可能影響制劑的操作、臨床療效的發(fā)揮。

2.3.1 提取粉末、分散體在空氣中吸濕性試驗 稱取同一批(批號:20130210)復(fù)方中藥組方提取物和同一批(批號:20130311)分散體各6分［10-11］，分別置于稱量瓶中，精密稱量后，露置于空氣中6 d，環(huán)境溫度為室溫(18 ℃)，分別于 1、2、3、4、5、6 d 稱量其重量，見表1～表2，計算出提取物粉末、分散體吸濕量并繪制吸濕曲線。見圖1。

提取粉末與制成分散體的提取粉末在空氣中吸濕曲線相比，可以看出提取粉末在制備成分散體后，由于提取粉末被輔料包裹，吸濕量明顯下降，有效的減少藥效成分暴露在空氣中的概率，從而大大的降低了其吸濕量。

2.3.2 提取粉末、分散體在75%相對標(biāo)準(zhǔn)濕度下的吸濕性試驗 稱取同一批(批號:20130210)復(fù)方中藥組方提取物和同一批(批號:20130311)分散體各6分［12-13］，分別置于稱量瓶中，精密稱量后，置于密閉圓柱形層析缸中，同時放入裝有飽和氯化鈉溶液的小燒杯。保持環(huán)境溫度 20 ℃，分別于 1、2、3、4、5、6 d稱量其重量，計算出其吸濕量并繪制吸濕曲線，見表3～表4，見圖2。

表1 提取物粉末在空氣中的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

表1 提取物粉末在空氣中的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

/d 0 1 2 3 4 5 6樣品重/g 6.05 ±0.822 6.65 ±0.121 6.75 ±0.498 7.16 ±0.時間252 7.89 ±0.566 8.44 ±0.761 8.56 ±0.803吸濕/% 0.00 9.91 ±2.120 11.57 ±4.140 18.34 ±3.891 30.41 ±2.866 39.50 ±5.672 41.48 ±4.361

表2 分散體在空氣中的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

表2 分散體在空氣中的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

/d 0 1 2 3 4 5 6樣品重/g 5.45 ±0.086 5.65 ±0.072 5.95 ±0.098 6.16 ±0.時間102 6.19 ±0.066 6.24 ±0.101 6.26 ±0.093吸濕/% 0.00 3.67 ±0.120 9.17 ±0.140 13.03 ±0.89 13.57 ±0.86 14.49 ±0.67 14.86 ±0.73

表3 提取粉末在75%相對標(biāo)準(zhǔn)濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

表3 提取粉末在75%相對標(biāo)準(zhǔn)濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

/d 0 1 2 3 4 5 6樣品重/g 5.85 ±0.086 6.45 ±0.072 7.16 ±0.098 8.08 ±0.時間102 8.48 ±0.066 9.29 ±0.101 9.42 ±0.093吸濕/% 0.00 10.25 ±0.12 22.39 ±0.14 38.12 ±0.89 44.95 ±0.86 58.80 ±0.67 61.03 ±0.73

表4 分散體在75%相對標(biāo)準(zhǔn)濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

表4 分散體在75%相對標(biāo)準(zhǔn)濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

/d 0 1 2 3 4 5 6樣品重/g 5.76 ±0.086 6.26 ±0.072 6.45 ±0.098 6.76 ±0.時間102 6.95 ±0.066 7.12 ±0.101 7.24 ±0.093吸濕/% 0.00 8.68 ±0.120 11.98 ±0.140 17.36 ±0.8920.66 ±0.86 23.61 ±0.67 25.69 ±0.73

提取粉末在制備成為分散體后，與提取粉末在吸濕性方面存在很大差別，提取粉末在制備成分散體后，提取粉末被輔料包裹，使吸濕量明顯降低，而且也沒有出現(xiàn)解吸附的現(xiàn)象。

2.3.3 提取粉末、分散體在92.5%相對標(biāo)準(zhǔn)濕度下的吸濕性試驗 稱取同一批(批號:20130210)復(fù)方中藥組方提取物和同一批(批號:20130311)分散體各6分，分別置于稱量瓶中，精密稱量后，置于密閉圓柱形層析缸中，同時放入裝有飽和硫酸鉀鈉溶液的小燒杯。保持環(huán)境溫度 20 ℃，分別于 1、2、3、4、5、6 d稱量藥粉重量，計算出藥粉吸濕量并繪制吸濕曲線，見表5～表6，見圖3。

表5 提取粉末在92.5%相對標(biāo)準(zhǔn)濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

表5 提取粉末在92.5%相對標(biāo)準(zhǔn)濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

/d 0 1 2 3 4 5 6樣品重/g 5.88 ±0.086 6.65 ±0.072 7.26 ±0.098 7.68 ±0.時間102 8.43 ±0.066 8.96 ±0.101 9.04 ±0.093吸濕/% 0.00 13.26 ±0.120 23.47 ±0.140 30.61 ±0.89 43.37 ±0.86 52.38 ±0.67 53.74 ±0.73

表6 分散體在92.5%相對標(biāo)準(zhǔn)濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

表6 分散體在92.5%相對標(biāo)準(zhǔn)濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

/d 0 1 2 3 4 5 6樣品重/g 5.66 ±0.086 6.25 ±0.072 6.45 ±0.098 6.87 ±0.時間102 7.19 ±0.066 7.24 ±0.101 7.28 ±0.093吸濕/% 0.00 10.42 ±0.120 13.96 ±0.140 21.38 ±0.89 27.03 ±0.86 27.93 ±0.67 28.62 ±0.73

圖1 提取粉末、分散體在空氣中的吸濕曲線

圖2 提取粉末、分散體在75%濕度條件下的吸濕曲線

圖3 提取粉末、分散體在92.5%濕度條件下的吸濕曲線

試驗結(jié)果顯示提取粉末的吸濕性強與制備成分散體的提取粉末，與2.3.2項下在75%相對標(biāo)準(zhǔn)濕度下的吸濕性試驗結(jié)果一致。從而得出，提取粉末制備成為分散體后明顯的抑制了提取物的吸濕，降低了提取粉末的吸水量，延緩有效成分因水解所帶來的藥效降低和藥品變質(zhì)等因素。

3 小結(jié)

分散體的制備通常可有效地實現(xiàn)包裹的藥物粒徑減小，藥物由結(jié)晶形態(tài)變成非結(jié)晶狀，減少藥物結(jié)塊，增加藥物在載體擴散層中的溶解度，增加藥物的潤濕性［14］。筆者針對中藥復(fù)方提取粉末在消化道中不易分散、且成分復(fù)雜這一特點，利用多元載體將其制備成分散體來實現(xiàn)了上述優(yōu)點，以達到一元載體制備的分散體所達不到的穩(wěn)定、增容、調(diào)節(jié)或提高有效成分釋放的效果［15］。

［1］李標(biāo).固體分散體在藥劑學(xué)中的應(yīng)用［J］.中國藥房，2009，20(10):790-792.

［2］陳浩，田景振，劉繼勇，等.固體分散技術(shù)［J］.山東中醫(yī)藥雜志，2009，19(5):304.

［3］崔福德.藥劑學(xué)［M］.6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:375-382.

［4］杜江，丁寧，賈憲生.黃褐毛忍冬總皂苷腸溶型固體分散體的制備及釋放度考察［J］.中國中藥雜志，2002，27(7):36.

［5］鄧?yán)颍u豪，蔣雪濤.水飛薊賓固體分散體的制備及體外溶出研究［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2000，21(10):961-964.

［6］張淑秋，蔡玉珉.葛根黃豆甙元固體分散物生物利用度的研究［J］.沈陽藥學(xué)院學(xué)報，1993，10(3):157-159.

［7］顏耀東，張家相，黃曉潔，等.黃芩甙共沉淀物和固體分散物的研究［J］.中國藥學(xué)雜志，1993，7(7):411-414，442.

［8］梁文權(quán).生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)［M］.2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003.

［9］徐德生.中藥提取物物理性質(zhì)評價與改性技術(shù)［J］.研究與探索，2006(3):57-61.

［10］馬艷秋，曲韻智，李津明.固體分散體老化現(xiàn)象與抗老化的研究進展［J］.中國新藥雜志，2007，16(6):442-446.

［11］張家良.固體分散體在緩釋制劑中的應(yīng)用［J］.藥學(xué)實踐雜志，2010，28(4):248-250.

［12］趙巧玲，高永良.固體分散體的釋藥機制及其穩(wěn)定性的研究進展［J］.國外醫(yī)學(xué)(藥學(xué)分冊)，2005，32(1):52-56.

［13］VERHEYEN S，BLATON N，KINGET R，et al.Mechanism of in-creased dissolution of diazepam and temazepam from polyethylene glycol 6 000 solid dispersions［J］.International Journal of Pharmaceutics，2002，249(2):45-58.

［14］馬琳怡，韓麗妹，張志榮，等.銀杏內(nèi)酯固體分散體的制備和體外特性研究［J］.中國中藥雜志，2009，34(11):1368.

［15］何丹，楊林，楊廣德.隱丹參酮固體分散體的制備及溶出度研究［J］.中成藥，2007，29(6):912-914.