發(fā)病前他汀類藥物使用對缺血性腦卒中靜脈溶栓療效及安全性分析

聶 田 李保華 唐 波 梅愛東 楊 卉 黃盼盼 蔣敏海

腦卒中的高發(fā)生率、高病死率、高致殘率和高復發(fā)率對國民健康構成極大威脅，中國的腦卒中亞型中近70%為缺血性腦卒中［1］。目前重組組織型纖溶酶原激活物( rt-PA) 靜脈溶栓是治療腦梗死唯一有效的措施，時間窗的局限性限制了rt -PA 在臨床的廣泛應用，即便是接受了溶栓治療，也僅有40% ～50%的患者明顯獲益，同時1.7% ～6.4%的患者出現(xiàn)癥狀性顱內出血( sICH) 等嚴重不良預后［2］。如何完善缺血性腦卒中的預防及治療方案，依舊是全世界神經(jīng)內科醫(yī)生需要研究并解決的難題。

腦卒中前他汀類藥物使用對缺血性腦卒中靜脈溶栓療效及安全性的影響存在較大爭議，目前國外已有8個臨床中心發(fā)表了相關報道，我國尚缺乏相關的臨床報道［3～10］。本研究針對發(fā)病前他汀類藥物使用對腦卒中靜脈溶栓是否有效及安全進行回顧性分析，同時對國外文獻進行薈萃分析，進一步探討他汀類藥物與缺血性腦卒中的關系。

對象與方法

1.對象：選取2010 年1 月～2014 年6 月杭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內科的腦梗死靜脈溶栓患者187 例： 腦卒中前服用他汀類藥物53 例，未服用他汀類藥物134 例。根據(jù)ECASS Ⅲ標準，入組患者年齡18 ～80 歲，腦卒中3.0 ～4.5h 內使用rt-PA 0.9mg/kg( 最大劑量為90mg) 靜脈溶栓。既往服用他汀類藥物的患者服藥時間＞1 個月，未服用他汀類藥物的患者于腦卒中后24 ～72h 啟用阿托伐他汀20mg 睡前口服，所有患者腦卒中后維持上述他汀類藥物服用至少3 個月。其余治療措施根據(jù)《2010 年中國急性缺血性腦卒中診治指南》，溶栓24h影像學未發(fā)現(xiàn)腦出血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征無加重，加用阿司匹林100mg 口服抗血小板聚集［11］。溶栓前、溶栓后24h 行頭顱CT 或MRI 檢查，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征加重，隨時復查頭顱CT。入組患者的臨床資料見表1，患者平均年齡69.7 ±9.1歲，101 例男性患者。腦卒中前他汀類藥物服用組的血脂異常、既往腦卒中/TIA 史、吸煙史、腦卒中前口服抗栓藥物比例高于未服用他汀類藥物組，差異有統(tǒng)計學意義( P ＜0.05) 。

表1 患者的基本特征

2.結果評價標準：(1) 療效評價標準：短期有效：①腦卒中時、1 周美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表( NIHSS) 評分差值，≥4 分短期有效，≥8 分短期顯著有效［12］；②遠期有效：3 個月改良Rankin 量表( mRS) 評分，≤2 分長期預后良好，部分患者不能完成發(fā)病前所有活動，但不需幫助能完成日常事務，≤1 分長期預后顯著，所有患者能獨立完成日常工作和生活［13］。(2) 安全性評價標準：①溶栓1 周內行頭顱影像學檢查，觀察有無ICH；②根據(jù)SITS-MOST 標準，治療后影像學顯示的局部或遠隔部位的PH2 型腦出血，統(tǒng)計sICH； ③統(tǒng)計3 個月全因死亡情況［14］。

3.薈萃分析納入文獻： 檢索至2014 年6 月Pubmed 和Embase 發(fā)表的關于發(fā)病前他汀類藥物使用與缺血性腦卒中靜脈溶栓關系的文獻，從857 篇文獻篩選出8 篇進入最后的分析，其中7 個研究人群來自歐美國家，1 個研究人群來自亞洲國家［3～10］。共6699 例腦卒中溶栓患者，腦卒中前服用他汀類藥物1412 例，未服用他汀類藥物5287 例。報道短期預后、長期預后顯著及ICH 的文獻較少，只對長期預后良好、sICH及死亡3 項主要預后指標做薈萃分析。

4.統(tǒng)計學方法：使用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計分析，呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差(±s) 表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗； 多因素分析采用Logistic 回歸分析。使用Review Manager 5.2.6 進行薈萃分析。計算OR 及95% CI 分析預后情況，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.單因素預后評價：如表2 所示，69 例患者在溶栓后短期有效，107 例患者長期預后良好。36 例患者影像學檢查出現(xiàn)ICH，12 例為sICH，3 個月的死亡人數(shù)為29 人。單因素分析中，相比未服用他汀類藥物組，腦卒中前服用他汀類藥物組在短期有效中差異有統(tǒng)計學 意 義( OR =2.04； 95% CI： 1. 06 ～3. 90； P =0.030)，但短期顯著有效( P =0.370) 、遠期有效( P =0.910) 、ICH( P=0.740) 、sICH( P=0.690) 及死亡( P=0.730) 在兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義( P ＞0.05) 。

表2 單因素預后評價

2.他汀類藥物與溶栓療效影響因素分析：腦卒中前服用他汀類藥物的患者具有更多的血管事件危險因素及抗栓藥物服用比例，可能影響療效評價結果，分別以短期有效、長期預后良好為因變量，以上述指標及可能影響最終結果的指標為自變量，做多因素Logistic 分析，篩選影響療效的因素。如表3 所示，年齡是影響兩組間短期有效( OR =1.12，95% CI：1.01～1.25，P=0.040) 、長期預后良好( OR =1.20，95%CI：1.04 ～1.38，P =0.010) 差別的因素。發(fā)病前他汀類藥物使用( 短期有效OR=1.41，95% CI：0.54 ～3.66，P =0.480； 長期預后良好OR =1.23，95% CI：0.61 ～2.47，P =0.560) 在兩組間療效的比較，差異無統(tǒng)計學意義( P ＞0.05) 。

表3 影響療效的多因素Logistic 分析

3.他汀類藥物與溶栓安全性影響因素分析：在分析可能影響安全性的危險因素時，分別以ICH、sICH、死亡為因變量，以上述指標及可能影響最終結果的指標為自變量，做多因素Logistic 分析，篩選影響不良預后的因素。如表4 所示，年齡( OR=2.10，95% CI：1.02 ～4.34，P =0.040) 、基線NIHSS 評分( OR =1.42，95% CI：1.03 ～1.95，P=0.030) 是影響兩組ICH 差異的因素。表4 中所列舉的自變量因素均不影響兩組間sICH、死亡之間的差異。腦卒中前他汀類藥物使用與ICH( OR =1.76，95% CI：0.25 ～12.40，P =0.570) 、sICH( OR=1.34；95% CI：0.32 ～5.65，P =0.690) 、死亡( OR=1.23，95% CI：0.91 ～2.88，P=0.100) 均不相關。

表4 影響安全性的多因素Logistic 分析

4. 薈萃分析： ( 1) 長期預后良好：6 篇文獻報道了3 個月mRS≤2 分的數(shù)據(jù)，兩組間在長期預后良好這項評價指標中，差異無統(tǒng)計學意義( OR =1. 01，95% CI： 0. 88 ～1. 15，P =0. 900，圖1)［3～8］。( 2)sICH：6 篇文獻報道了sICH 的數(shù)據(jù)，兩組間在sICH這項評價指標中差異有統(tǒng)計學意義( OR =1.49，95%CI：1.16 ～1.90，P =0.001，圖2)［5～10］。( 3) 死亡：5篇文獻報道了3 個月死亡的數(shù)據(jù)，所有結果均提示腦卒中前他汀類藥物使用聯(lián)合靜脈溶栓與3 個月死亡無關。薈萃分析的結果支持這一結論( OR =1.19，95% CI：0.89 ～1.59，P=0.240) ，詳見圖3［3，5，6，9，10］。

圖1 3 個月mRS≤2 分的薈萃分析結果

圖2 sICH 的薈萃分析結果

圖3 3 個月死亡情況的薈萃分析結果

討 論

他汀類藥物類藥物即HMG - CoA 還原酶抑制劑，通過阻斷甲羥戊酸通路，抑制肝細胞內膽固醇合成，目前是降低低密度脂蛋白膽固醇、預防腦卒中的重要藥物之一。許多研究已報道他汀類藥物可以改善急性缺血性腦卒中無溶栓指征患者的預后［15，16］。最近發(fā)表的一篇薈萃分析表明，他汀類藥物在腦卒中急性期的治療與發(fā)病后30、90 天良好預后明顯相關，并減少30、90 天及1 年的全因病死率［17］。這些研究表明，缺血性腦卒中急性期使用他汀類藥物是安全有效的。他汀類藥物在靜脈溶栓患者中使用的療效及安全性研究很少。

本研究結果表明發(fā)病前口服他汀類藥物與腦卒中溶栓療效預后的各項指標中，短期有效在單因素分析中差異具有統(tǒng)計學意義。但腦卒中前服用他汀類藥物的患者具有更多的血管事件危險因素( 血脂異常、既往腦卒中/TIA 史、吸煙史) 及抗栓藥物服用比例，基線NIHSS 評分及溶栓后顱內出血情況可能有所影響，統(tǒng)計時采用進一步的多因素分析。多因素分析證實差異無統(tǒng)計學意義，可能由短期有效及短期無效這兩組患者的年齡差異有統(tǒng)計學意義所致。薈萃分析結果與本研究多因素分析類似，進一步證實發(fā)病前口服他汀類藥物與缺血性腦卒中溶栓患者的長期預后不相關。盡管如此，動物試驗表明，給大鼠常規(guī)劑量的阿托伐他汀口服一段時間后，人工制作缺血性腦卒中模型，在腦卒中4h 后給予rt -PA 溶栓治療，療效遠好于單純溶栓組［18］。另有動物試驗表明，規(guī)律的阿托伐他汀服用能將大鼠急性腦卒中后有效溶栓時間窗延長至6h［19］。這些動物實驗的結果還是給筆者提供了他汀類藥物與溶栓治療良好預后之間的希望，如何將他汀類藥物與靜脈溶栓更好地聯(lián)合應用于臨床仍需有更大樣本的多中心臨床研究進一步明確。

在安全性的單因素分析中，相比未服用他汀類藥物組，腦卒中前服用他汀類藥物與ICH、sICH、死亡均不相關。多因素分析提示，年齡和基線NIHSS 評分是ICH 的影響因素。發(fā)病前他汀類藥物使用與各項不良預后指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義。薈萃分析中，腦卒中前他汀類藥物使用與sICH 相關，與死亡無關。腦卒中前使用他汀類藥物的患者基本是在溶栓后3h 內出現(xiàn)sICH，而腦卒中后加用他汀類藥物的患者并非如此，提示他汀類藥物在腦卒中靜脈溶栓后可能通過非降膽固醇依賴的方式發(fā)生作用。有研究表明他汀類藥物能上調rt -PA 作用，并且可以抑制纖溶酶原啟動物抑制劑1( PAI-1) 的活性，即使rt-PA在人體內的半衰期只有4 ～5min，腦卒中前他汀類藥物的使用可能使之作用更長久，由此可能與sICH 相關［20］。在sICH 方面，本研究與薈萃分析結果相違背，可能由于研究人群存在地域差異，也可能由于支持腦卒中前他汀類藥物使用與sICH 相關的Engelter等［7］的研究在薈萃分析中所占權重較大，并且各個實驗對sICH 采取的標準不一，相關的機制還需要進一步的研究來明確。

綜上所述，筆者的研究及薈萃分析提示急性缺血性腦卒中溶栓患者中發(fā)病前他汀類藥物的使用與預后關系不大。對于靜脈溶栓的患者而言，他汀類藥物似乎無明顯不良反應，當然，還需有更大樣本的前瞻性研究來證實這一點。

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