白楊素抗腫瘤效應(yīng)及其機(jī)制的研究進(jìn)展

鄒雅茹 童建菁 葉 靜 陳 字

白楊素是從許多植物、蜂蜜和蜂膠中提取的一種天然的具有生物活性的黃酮類化合物。它具有強(qiáng)大的抗炎、抗氧化和抗腫瘤特性。本文的目的是總結(jié)關(guān)于白楊素在腫瘤細(xì)胞凋亡過程中的活化機(jī)制的研究結(jié)果以及其對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響。已有的實(shí)驗(yàn)研究證明，白楊素具有抗腫瘤作用，是一種很有潛力的化學(xué)治療或化學(xué)預(yù)防的抗腫瘤藥物。

一、黃酮類化合物與白楊素

黃酮類化合物是一種分布廣泛的植物色素，水果和蔬菜等食物中幾乎無所不在。黃酮類化合物易于被人體攝取、吸收，并且由于其在各種食物中的高含量存在，因此成為人類飲食的一個(gè)重要組成部分。目前，已經(jīng)有超過4000 種的具有生物學(xué)活性的黃酮類化合物被識(shí)別［1］。黃酮類化合物可以進(jìn)一步劃分為黃酮醇、黃酮、黃烷醇、黃烷酮、花青素和異黃酮等子類。黃酮有著共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它包括融合的A 環(huán)和C 環(huán)，還有連接在C 環(huán)2 位上的苯基B 環(huán)［2］。黃酮，如芹黃素、黃岑甙元、白楊素和野黃岑素，最近被證實(shí)它們?cè)谘苌珊涂寡卓寡趸确矫姘缪葜匾慕巧?］。

2.應(yīng)該將眼光放長(zhǎng)遠(yuǎn)，成本管控工作要和企業(yè)戰(zhàn)略目標(biāo)相結(jié)合，其最終目標(biāo)也是要完成企業(yè)戰(zhàn)略目標(biāo)。因此，傳統(tǒng)意義上的采取偷工減料、以次充好等方式降低成本，單純追求利潤(rùn)最大化成本管控模式是嚴(yán)重影響企業(yè)價(jià)值的，絕對(duì)不可取的。對(duì)于這兩項(xiàng)錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，主要的應(yīng)對(duì)方法是加強(qiáng)管理者的培訓(xùn)，加強(qiáng)產(chǎn)品生命周期成本法、價(jià)值鏈成本管理、質(zhì)量成本管理、戰(zhàn)略成本管理等成本管理方法的學(xué)習(xí)。

白楊素是本文重點(diǎn)介紹的一種黃酮。白楊素?fù)碛谐Ｒ婞S酮的結(jié)構(gòu)，此外在A 環(huán)的5 位和7 位有兩個(gè)羥基。白楊素已被證實(shí)有減低糖尿病罹患風(fēng)險(xiǎn)的作用［2，4］。同時(shí)，它也顯示出抗炎、抗氧化和抗腫瘤的作用［5，6］。大量研究顯示，對(duì)于一些人類和小鼠的腫瘤細(xì)胞，白楊素具有抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的效應(yīng)，顯示出其抗腫瘤活性。

二、白楊素對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡過程的影響

細(xì)胞凋亡的激活是大部分抗腫瘤藥物的主要分子機(jī)制，白楊素也不例外。盡管白楊素因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)是在A 環(huán)的5，7 位只有兩個(gè)羥基而在一些腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)較低的細(xì)胞毒性，但在體外研究中，白楊素已經(jīng)在人類宮頸癌、白血病、食管鱗狀細(xì)胞癌、腎癌、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌( NSCLC) 和結(jié)腸癌等腫瘤細(xì)胞中顯示出抗腫瘤效應(yīng)［1，7～13］。細(xì)胞凋亡是基因調(diào)控的細(xì)胞死亡。一般說來，細(xì)胞凋亡有兩種主要途徑： ①由一種被腫瘤壞死因子( TNF) 受體所激發(fā)的外部信號(hào)誘導(dǎo)產(chǎn)生的，受體包括Fas( TNF 受體超家族，成員6) 、TRAIL - R1和R2( TNF 相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體R1 和R2) ； ②由線粒體和促凋亡蛋白( 包括細(xì)胞色素C) 介導(dǎo)的［14］。

OLED，即有機(jī)發(fā)光二極管，正因?yàn)镺LED具有自發(fā)光，其具有對(duì)比度比較高，顯示效果比一般的液晶屏好許多；此次用的是SPI接口，如圖6所示。

2.宮頸癌：以往研究顯示： 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體( TRAIL) 能選擇性的殺死各種類型的腫瘤細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞。而最近有研究發(fā)現(xiàn)，蜂膠提取物中的白楊素可以使宮頸癌HeLa 細(xì)胞系對(duì)TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡更加敏感［8］。白楊素的TRAIL 敏化作用不是由抑制TRAIL 誘導(dǎo)的NF -κB 的激活或是谷胱甘肽的消耗所介導(dǎo)的，而是通過抑制STAT3下調(diào)Mcl-1 基因表達(dá)，從而選擇性的降低Mcl-1 蛋白的水平。這表明了白楊素可以作為TRAIL 的增敏劑來發(fā)揮其抗腫瘤作用的。

在用60ng/ml 馬尼薩蜂膠處理白血病細(xì)胞時(shí)，人類端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶( hTERT) 表達(dá)水平明顯降低，這歸功于蜂膠中白楊素下調(diào)hTERT 的能力。其他研究，如Josipovic 等的研究表明白楊素在白血病細(xì)胞顯示高水平的細(xì)胞毒性。另外，白楊素的甲醇提取物也呈現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。所有這些研究均表明白楊素具有潛在抗腫瘤活性，有可能成為一個(gè)潛在的抗腫瘤藥物。白楊素的生物活性，也許可以通過聯(lián)合其他黃酮類化合物來進(jìn)行提高。多數(shù)黃酮類化合物，包括白楊素的抑制白血病細(xì)胞增殖效果是存在劑量依賴的。此外，構(gòu)效關(guān)系研究表明，在A 環(huán)的3、5、7 位至少有兩個(gè)羥基才能起到誘導(dǎo)凋亡的作用，而B 環(huán)的3'和( 或)4'位的羥化會(huì)增加促凋亡活性，白楊素的化學(xué)結(jié)構(gòu)( A 環(huán)的5 位和7 位有兩個(gè)羥基) 很可能滿足黃酮類化合物在白血病細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮細(xì)胞毒性的必需結(jié)構(gòu)。

三氧化二砷是一種治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的有效藥，但是這種制劑的有效應(yīng)用需要使用敏化策略。目前的工作表明，白楊素與三氧化二砷聯(lián)合可以在人白血病細(xì)胞株U937、THP -1、HL -60 中起到誘導(dǎo)凋亡的作用。兩藥聯(lián)合使用引起線粒體膜電位降低，激活線粒體凋亡通路。白楊素單藥使用或與三氧化二砷聯(lián)合，在降低Akt 的同時(shí)也降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽( GSH) 含量。另有研究表明，新型白楊素類似物8-溴-7 -甲氧基白楊素( BrMC) 單藥使用或與三氧化二砷聯(lián)合也具有相同作用，硫醇抗氧化劑NAC 和外源性GSH 可以恢復(fù)GSH 含量，并且減少由三氧化二砷聯(lián)合BrMC 治療所誘導(dǎo)的凋亡。這些發(fā)現(xiàn)均表明，白楊素及其類似物可能是通過作用于基于谷胱甘肽的氧化還原系統(tǒng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的。

綜上所述，目前已知的白楊素在腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制主要包括：①激活caspase 級(jí)聯(lián)；②抑制抗凋亡蛋白，如IAP、c -FLIP、PI3K/Akt 等； ③抑制I -κB激酶和NF-κB 活性。盡管也有研究結(jié)果顯示白楊素有促癌活性，但更多結(jié)果顯示出了其抑癌活性，例如中國(guó)蜂膠已經(jīng)被表明有抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株SH-SY5Y 凋亡的作用，并可以觀察到caspase -3 活化和細(xì)胞色素c 的釋放到胞質(zhì)。

另一些研究已經(jīng)表明，白楊素在人類大腸癌細(xì)胞HCT116、人類肝癌細(xì)胞HepG2 和人類鼻咽癌細(xì)胞CNE-1 細(xì)胞中參與凋亡的內(nèi)在途徑［19］。在用1ng/ml TNF-α 聯(lián)合10、20 和40μmol/L 白楊素處理后，HCT116，HepG2 和CNE-1 細(xì)胞的的凋亡率明顯上升。白楊素通過caspase 級(jí)聯(lián)( caspase -8 和caspase-3 的活化) 顯著提高了細(xì)胞對(duì)TNF -α 誘導(dǎo)的凋亡的敏感度。并且，用40μmol/L 白楊素和1ng/ml TNF-α 預(yù)處理的HCT116 細(xì)胞相比于只用TNF-α 的一組( P ＜0.01) 能明顯呈現(xiàn)出I-κB 激酶活性的抑制，抑制NF -κB 轉(zhuǎn)錄活性進(jìn)而抑制c -FLIP 基因的表達(dá)。這些研究表明，白楊素對(duì)TNF-α 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有敏化作用，抑制TNF - α 介導(dǎo)的NF - κB 激活，從而減少c -FLIP 在HCT116 細(xì)胞的表達(dá)，促使細(xì)胞凋亡。

三、白楊素對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖過程的影響

1.白血病：Zaric 等［7］指出白楊素在MOLT -4 和JVM-13 兩種細(xì)胞株的幾個(gè)重要影響：①白楊素介導(dǎo)線粒體細(xì)胞色素C 從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)； ②白楊素誘導(dǎo)caspase - 3 活性增高和下游靶點(diǎn)蛋白水解；③白楊素誘導(dǎo)激活促凋亡的Bax 基因同時(shí)降低抗凋亡的Bcl -2 基因表達(dá)。筆者從而得出結(jié)論，白楊素是一種天然無毒的物質(zhì)，其在白血病的化學(xué)治療和預(yù)防上有著巨大潛力。這些結(jié)果表明，白楊素誘導(dǎo)的凋亡可能是caspase 和線粒體依賴的，這個(gè)結(jié)論與其他類似研究相一致，白楊素單獨(dú)使用或與其他化合物聯(lián)用會(huì)減少Akt 磷酸化，并可能導(dǎo)致白血病細(xì)胞的線粒體功能障礙。白楊素還可以通過抑制PI3K 通路消除干細(xì)胞因子( SCF) / c - Kit 信號(hào)。此外，Monasterio等報(bào)道，黃酮類化合物，包括白楊素、誘導(dǎo)凋亡通過激活的caspase-3 和caspase-8 誘導(dǎo)凋亡，表明白楊素誘導(dǎo)凋亡可能是通過配體-受體依賴的機(jī)制。本研究還提出了在細(xì)胞中Akt 和NF -κB 信號(hào)通路之間的關(guān)系。然而，在白楊素治療的白血病細(xì)胞中需要更多研究，以進(jìn)一步評(píng)估Akt 和NF-κB 信號(hào)通路之間的關(guān)系。

在小鼠的C6 神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，研究者進(jìn)行了白楊素對(duì)腫瘤增殖影響的研究，經(jīng)10 ～50μmol/L 白楊素作用72h 后，C6 細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)速度下降了約30% ～90%。此外，在30 ～50μmol/L 濃度白楊素作用下，G1期C6 神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的數(shù)量由69% 增加到83%，S 期的細(xì)胞數(shù)量從11.4%下降到2.8%。50μmol/L 濃度的白楊素使CDK2/cyclinE 的活性減少到8.9%，CDK4/cyclinD 的活性減少到5.7%。這是由于Cdk 抑制因子p21 在C6 神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞被過度活化造成的。這項(xiàng)研究表明，白楊素能導(dǎo)致C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤G1期細(xì)胞增殖阻滯。另外的一項(xiàng)研究表明，經(jīng)白楊素與銅螯合的復(fù)合物50μmol/L 處理24h后，黑色素瘤細(xì)胞518A2 會(huì)在G2/M 期被阻滯，但其機(jī)制仍未可知。

關(guān)于《罕哈冉惠傳》所反映出的宗教思想，歷來是學(xué)者們極為關(guān)注的問題之一。其中具有代表性的一種看法是：這部史詩(shī)的主題是反騰格里天神，宣揚(yáng)佛教。這一看法，不僅見諸學(xué)界前賢的論文，而且也常見于各種關(guān)于蒙古文學(xué)史的專著。眾所周知，薩滿教的“騰格里天神”為蒙古史詩(shī)中的“早期成分”，而佛教為蒙古史詩(shī)中的“晚期成分”。

四、白楊素對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的作用

腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)是不受控制的生長(zhǎng)，這是由cyclin 和Cdk 的復(fù)合體控制的細(xì)胞周期調(diào)控基因的功能異常造成的。細(xì)胞周期的過程受p53 蛋白的調(diào)控，與DNA 損傷增加Cdk 抑制劑( 如p16、p21 和p27 蛋白)水平有關(guān)［20］。通過對(duì)DNA 損傷檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)，可以使組織加快或減慢老化，同理也可以加快或減慢老化相關(guān)的腫瘤形成［21］。近來有研究表明，白楊素能夠特異性減低端粒位置效應(yīng)( TPE) ，影響端粒完整性，降低端粒對(duì)DNA 損傷的保護(hù)作用，從而使細(xì)胞加快走向凋亡［22］。

每名學(xué)生都必須參加出科考核，考核內(nèi)容包括病史詢問、體格檢查、病歷書寫及技能操作。除病歷書寫外其他項(xiàng)均由總住院醫(yī)師負(fù)責(zé)考核，病歷書寫由總住院醫(yī)師協(xié)助主治醫(yī)師實(shí)施考核。在考核中，總住院醫(yī)師應(yīng)關(guān)注每名學(xué)生的成績(jī)，給出客觀、真實(shí)的評(píng)價(jià)，指出學(xué)生存在的問題，并給予相應(yīng)指導(dǎo)；同時(shí)對(duì)于學(xué)生做得好的方面，給予表?yè)P(yáng)和鼓勵(lì)，真正做到以考促學(xué)。4重視實(shí)習(xí)生反饋意見，不斷改進(jìn)教學(xué)方法

誘導(dǎo)凋亡是白楊素治療作用的重要機(jī)制之一［15，16］。有研究顯示，以黃酮類為主要組成成分的蜂膠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制依賴于化合物類型和蜂膠提取物的濃度［15］。另有研究表明，蝦青素和黃酮類化合物可以保護(hù)SH -SY5Y 細(xì)胞免受β -淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的凋亡威脅［17］。盡管分子機(jī)制尚未完全明確，但白楊素在許多類型的腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究中顯示出誘導(dǎo)凋亡的活性。白楊素(5、7.5 和10μmol/L) 在U937 細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡，這是通過PI3K/Akt 信號(hào)途徑的失活、NF -κB 的下調(diào)以及IAP( inhibitor of apoptosis proteins) 的激活實(shí)現(xiàn)的，它們能激活caspase -3，進(jìn)而啟動(dòng)凋亡［18］。另外，用白楊素( 7.5 和10μmol/L) 處理12h 的U937 細(xì)胞的細(xì)胞色素C 從線粒體中流到胞質(zhì)中，這有可能是白楊素啟動(dòng)凋亡的內(nèi)在途徑［18］。

水力壓裂技術(shù)就是把大批量的含有沙子的高壓水或者是氣壓的一些液體灌到煤層當(dāng)中，讓煤層產(chǎn)生裂痕，沙子留在空隙當(dāng)中起到支撐的作用，它可以防止空隙再次合在一起，增大了瓦斯的殘留量，這樣能夠使瓦斯的涌出量大大減少，減少了工作人員的安全風(fēng)險(xiǎn)。水力壓裂技術(shù)能夠使瓦斯涌出量急劇減少。

3.食管鱗狀細(xì)胞癌： 食管癌是常見的消化道腫瘤，全世界每年約有30 萬人死于食管癌。我國(guó)是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一，每年平均病死約15 萬人。體外研究表明，用白楊素處理食管鱗癌KYSE -510細(xì)胞，可以引起G2/M 期阻滯和細(xì)胞凋亡，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。進(jìn)一步探究其機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)，白楊素在mRNA 和蛋白水平上，上調(diào)p21waf1且下調(diào)cyclin B1 表達(dá)，并通過上調(diào)PIG3 的同時(shí)使caspase -9 與caspase-3 分離來觸發(fā)非P53 依賴的線粒體介導(dǎo)的凋亡通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

4.惡性膠質(zhì)瘤：血管生成是所有腫瘤進(jìn)展和侵襲所必需的，許多實(shí)體性腫瘤通過產(chǎn)生血管生成因子來誘導(dǎo)血管生長(zhǎng)，其中效果最明顯的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子( VEGF) 。一項(xiàng)關(guān)于惡性膠質(zhì)瘤的體外研究表明，白楊素等黃酮類化合物可以減少VEGF 釋放，從而阻礙腫瘤進(jìn)展。神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的惡性腫瘤之一，威脅著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常運(yùn)作，一項(xiàng)藥物篩選試驗(yàn)表明，白楊素及其衍生物8 - 溴- 7 甲基白楊素( BrMChR) 能抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡，但具體機(jī)制尚不清楚。

5.肺癌：二氫二醇脫氫酶( DDH) 是醛酮基還原酶超家族( AKR1C1 - AKR1C4 ) 成員之一，在類固醇激素前列腺素和外源性化學(xué)物質(zhì)的代謝中發(fā)揮重要作用。DDH 過表達(dá)是非小細(xì)胞肺癌( NSCLC ) 中作為預(yù)后不良和藥物抗性的指標(biāo)，還與慢性炎癥密切相關(guān)。Wang 等在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中對(duì)炎性反應(yīng)，DDH 表達(dá)及耐藥性之間關(guān)系的研究表明，非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的AKR1C1/1C2 表達(dá)及耐藥性可以被白楊素所抑制，在這一進(jìn)程中蛋白激酶C 通路可能發(fā)揮重要作用。A549 細(xì)胞為人肺腺癌細(xì)胞，有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)白楊素作用，A549 細(xì)胞對(duì)TRAIL 誘導(dǎo)的凋亡的敏感度明顯增強(qiáng)。Samarghandian 等的研究發(fā)現(xiàn)，白楊素通過對(duì)Bcl - 2 家族的調(diào)控和激活caspase - 3、caspase-9 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的。

白楊素在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)細(xì)胞中抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡，其效果不盡相同。對(duì)其作用機(jī)制的研究表明，白楊素有激活caspase 和使Akt 信號(hào)通路失活的能力。白楊素的生物活性，也許可以通過聯(lián)合其他黃酮類化合物和修飾分子結(jié)構(gòu)改善。盡管大多數(shù)研究都支持這樣的結(jié)論，白楊素在不同腫瘤細(xì)胞系可以誘導(dǎo)凋亡，但其誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制仍不清楚。到目前為止已發(fā)表的研究有一定差異性甚至是矛盾的。因此，要明確白楊素的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖的確切機(jī)制，開展進(jìn)一步研究是十分必要的。

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