99m Tc-MDP 骨顯像預(yù)測(cè)唑來(lái)膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的骨修復(fù)效果的初步研究

李曉敏 張萬(wàn)春 安彩霞

乳腺癌是危害女性健康的最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率很高，可達(dá)70%左右，且多為溶骨性骨轉(zhuǎn)移［1］。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移后的5 年生存率約20%［2］。溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨折可增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床上應(yīng)積極治療骨轉(zhuǎn)移［3］。根據(jù)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療專家共識(shí)，雙膦酸鹽已成為溶骨性骨轉(zhuǎn)移患者的基礎(chǔ)用藥，唑來(lái)膦酸作為第3 代雙膦酸鹽類藥物的代表，在臨床應(yīng)用廣泛，但目前缺乏有效預(yù)測(cè)療效方式，導(dǎo)致部分患者對(duì)治療反應(yīng)較差，少部分出現(xiàn)病情進(jìn)展［4，5］。

為了使雙膦酸鹽治療適應(yīng)證選擇更合理，避免延誤不適合唑來(lái)膦酸治療患者的病情，筆者期望找到一種預(yù)測(cè)其骨修復(fù)作用的方法。眾所周知，99mTc-MDP骨顯像可以顯示全身骨骼代謝狀態(tài)，反映了骨骼的成骨性活躍程度［6］。因此筆者認(rèn)為99mTc -MDP 骨顯像可以反應(yīng)骨骼的修復(fù)功能，從而對(duì)二膦酸鹽的骨修復(fù)效果起到一定的預(yù)測(cè)作用。該研究旨在探討99mTc -MDP 骨顯像是否能對(duì)雙膦酸鹽的骨修復(fù)效果進(jìn)行預(yù)測(cè)。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1.病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理確診為乳腺癌，骨轉(zhuǎn)移均經(jīng)全身骨顯像及SPECT/CT 融合顯像檢查，首次證實(shí)均為溶骨型骨轉(zhuǎn)移。患者均為女性，年齡23 ～74 歲。

2.治療方法及隨訪方式： 骨顯像后患者均接受唑來(lái)膦酸治療，治療方案為唑來(lái)磷酸4mg 加入生理鹽水100ml 靜脈注射15min，每30 天1 次，持續(xù)治療6 次，末次治療后行全身骨顯像及SPECT/CT 融合斷層顯像。

3.檢查方法［7］： ( 1) 儀器： SPECT/CT 采用GE Discovery NM/CT670，同機(jī)CT 為診斷級(jí)別16 排螺旋CT。(2) 全身骨顯像方法： 常規(guī)標(biāo)記制備99mTc - MDP，靜脈注射( 740 ～1110)MBq，囑患者多飲水、多排尿，3h 后行前、后位全身圖像采集，顯像速度12 ～20cm/min，99Mo-99mTc 發(fā)生器由原子高科股份有限公司提供，MDP 藥盒由北京欣科思達(dá)醫(yī)藥科技有限公司生產(chǎn)。配置低能高分辨率準(zhǔn)直器，能窗20%，能峰140keV，矩陣256 ×1024，放大倍數(shù)1.0。(3) SPECT/CT 融合斷層顯像方法：確定顯像野位置后先行SPECT 斷層顯像，矩陣128 ×128，連續(xù)采集360°，雙探頭各旋轉(zhuǎn)180°，每幀12s，共采集32 幀，隨后自動(dòng)對(duì)位行CT 顯像，矩陣256 ×256，顯像層厚5mm。CT 顯像參數(shù)：120kV，80mA，25rn/s 進(jìn)床速度，層厚3.75mm。(4) 圖像重建與融合： 圖像重建與融合采用Volumetrix MI Evolution for Bone 軟件，不作衰減校正，Butterworth 濾波函數(shù)，截止頻率6.0，直接獲得SPECT、CT 及二者融合的橫斷位、矢狀位、冠狀位和3D 圖像，重建后的SPECT 與CT 圖像的矩陣及像素大小、有效幀數(shù)完全相同。

4.影像分析：(1) 溶骨型骨轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 由2 名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師閱片。骨顯像根據(jù)病變部位出現(xiàn)明顯高于或低于對(duì)側(cè)或鄰近骨組織的異常放射性濃聚區(qū)或稀疏缺損區(qū)為陽(yáng)性表現(xiàn)；CT 顯像根據(jù)局部骨組織結(jié)構(gòu)及密度改變判定骨質(zhì)破壞。骨顯像陽(yáng)性，排除手術(shù)、創(chuàng)傷、骨折、骨島等良性病變，CT 有骨質(zhì)破壞和( 或) 軟組織腫塊，診斷為溶骨性骨轉(zhuǎn)移。(2) 視覺(jué)閱片和半定量分析：影像判讀依據(jù)參考文獻(xiàn)［7］。半定量分析采用靶/非靶比值( T/NT) ，測(cè)量入選病例療前全身骨顯像中骨轉(zhuǎn)移病灶計(jì)數(shù)的T/NT，即單位時(shí)間活度下的總計(jì)數(shù)( return on injection，ROI) 比值，反映局部骨代謝活性。在治療前骨顯像上勾畫(huà)病灶的感興趣區(qū)，并復(fù)制相同大小ROI 至相鄰( 中軸骨)或?qū)?cè)骨( 非中軸骨) 的相應(yīng)部位，求病灶與對(duì)照部位的ROI平均單位像素放射性計(jì)數(shù)，并計(jì)算二者的T/NT 比值。同時(shí)測(cè)量該部位治療前后2 次的CT 值，感興趣區(qū)選擇同一層面，相同部位及相同面積。計(jì)算CT 值變化，△CT=CT療后-CT療前。

結(jié) 果

1.視覺(jué)判讀結(jié)果：20 例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，治療前骨顯像共發(fā)現(xiàn)30 處溶骨性骨轉(zhuǎn)移病灶，其中放射性濃聚處25 處(83.3%) ，放射性稀疏或缺損區(qū)5 處(16.7%) 。

2.治療前后CT 值及治療前T/NT 值： 治療前的T/NT 比值水平的平均值為2.430 ±0.952； 治療后病灶CT 值水平425 ±152HU，高于治療前120 ±73HU，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( t =9. 96，P ＜0. 01) ； 治療前后△CT 值水平為321 ±181HU。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：(1) 相關(guān)性分析示△CT、療前T/NT 呈高度正相關(guān)( r =0.887，P ＜0.01) ，詳見(jiàn)圖1。(2) 骨顯像濃聚組與非濃聚組患者治療前后△CT 值的比較：放射性濃聚處25 處(83.3%) ，為濃聚組，放射性稀疏或缺損區(qū)5 處( 16.7%) ，為非濃聚組。因不符合正態(tài)性分布，采用Wilcoxon 檢驗(yàn)，結(jié)果示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( W =15，P =0.001) ，濃聚組治療前后△CT 值明顯高于非濃聚組，詳見(jiàn)圖2。

圖1 乳腺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移灶唑來(lái)膦酸治療后△CT 值與治療前T/NT 相關(guān)性分析

圖2 骨轉(zhuǎn)移病灶雙膦酸鹽治療前后對(duì)比圖像

討 論

在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布了2011 年ASCO 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療共識(shí)與指南中，首次將乳腺癌骨轉(zhuǎn)移基本治療藥物命名為骨改良藥( bone -modifying agent，BMA) ，唑來(lái)膦酸作為標(biāo)準(zhǔn)骨改良劑納入指南，再次充分肯定其對(duì)骨轉(zhuǎn)移的療效，但是目前尚無(wú)有效預(yù)測(cè)療效的方式［8］。

骨顯像劑99mTc -MDP 親骨性極強(qiáng)，主要通過(guò)化學(xué)吸附與離子交換被骨攝取，優(yōu)點(diǎn)是對(duì)腫瘤早期診斷比X-CT 檢查可早3 ～6 個(gè)月發(fā)現(xiàn)病灶。同時(shí)可以顯示全身骨骼代謝狀態(tài)，反映骨骼的成骨性活躍程度，代表了骨骼的修復(fù)功能，從而對(duì)雙膦酸鹽的骨修復(fù)效果起到一定的預(yù)測(cè)作用［6，9～11］。針對(duì)骨顯像預(yù)測(cè)雙膦酸鹽的骨修復(fù)效果，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)研究。本研究顯示，濃聚組△CT 明顯高于非濃聚組，同時(shí)療前T/NT 比值及△CT 值呈正相關(guān)，說(shuō)明療前骨顯像濃聚病灶的骨修復(fù)效果較好，且骨修復(fù)效果正比于骨顯像濃聚程度。

本研究結(jié)果表明，全身骨顯像可作為唑來(lái)膦酸療前預(yù)測(cè)骨修復(fù)效果的方法，而99mTc -MDP SPECT/CT同機(jī)融合顯像可作為唑來(lái)膦酸骨修復(fù)效果的評(píng)價(jià)及隨訪方式。患者治療前骨顯像濃聚者使用唑來(lái)膦酸骨修復(fù)效果較好，無(wú)濃聚者使用骨修復(fù)效果較差。究其原因可能為骨轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)歷3 個(gè)時(shí)期，即反應(yīng)期、增殖期及穩(wěn)定期［12］。反應(yīng)期與增殖期骨質(zhì)代謝旺盛，顯像劑及唑來(lái)膦酸均攝取較高，因此溶骨性病灶修復(fù)較好，表現(xiàn)為治療后病灶CT 值明顯增高； 而穩(wěn)定期時(shí)骨質(zhì)代謝與正常骨組織基本一致，因此顯像劑及唑來(lái)膦酸均攝取不高，因此治療后修復(fù)較差，治療后CT 值無(wú)明顯改善。本研究結(jié)果表明，99mTc -MDP骨顯像可為乳腺癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移唑來(lái)膦酸治療的骨修復(fù)效果提供了有效預(yù)測(cè)方法，對(duì)于骨質(zhì)代謝增高的病灶推薦使用唑來(lái)膦酸治療，反之不推薦，而建議使用其他治療方法。由于病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間短，需要進(jìn)行大樣本的研究印證。

1 Roodman GD. Mechanisms of disease： mechanisms of bone metastasis［J］. N Engl J Med，2004，350(16) ： 1655 -1664

2 Coleman RE. Metastatic bone disease： clinical features ，pathop hysiology and treatment strategies［J］. Cancer Treat Review，2001，27(3) ： 165 -176

3 Eckhardt BL ，F(xiàn)rancis PA ，Parker BS ，et al. Strategies for the discovery and development of therapies for metastatic breastcancer［J］.Drug Discovery，2012，11(6) ： 479 -497

4 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2013 版) ［J］.中國(guó)癌癥雜志，2013，23(8) ：637 -693

5 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)專家組. 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)［M］. 北京： 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2007： 11 -12

6 李少林，王榮福. 核醫(yī)學(xué)［M］. 8 版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社，2013：136 -137

7 中華醫(yī)學(xué)會(huì). 臨床技術(shù)操作規(guī)范核醫(yī)學(xué)分冊(cè)［M］. 北京： 人民軍醫(yī)出版社，2004：88 -91

8 Van Poznak CH，Von Roenn JH，Temin S，et al. American society of clinical oncology clinical practice guideline update： recommendations on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer［J］.J Oncol Pract，2011，7(2) ：117 -121

9 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家組. 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)( 2008 版) ［J］. 中國(guó)腫瘤雜志，2009(2) ：156 -159

10 Gnant M. Role of bisphosphonatesin postmenopausal women with breastcancer［J］. Cancer Treatment Riview，2014，40 ( 3) ： 476 -484

11 Mortimer J，Mendelsohn M. Improving the use of intravenous bisphosphonatesin women with breastcancer metastatic to bone［J］. J Natl Compr Canc Netw，2014，12(40) ：51 -52

12 Kaiser T，Teufel I，Geiger K，et al. Bisphosphonates modulate vital functions of human osteoblasts and affect their interactions with breastcancer cells［J］. BreastCancer Res Treat，2013，140 (1) ： 35 -48