未服藥抑郁發作患者血清血管內皮細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子濃度及其影響因素

趙 彬 高志勤 王煥林 余海鷹 過 偉 汪廣劍 畢銀花 林 芝 趙漢清

中國.解放軍第102醫院精神三科，第二軍醫大學精神衛生臨床學院，全軍精神醫學中心(江蘇常州) 213003 E-mail：zhaobin102@126.com △通訊作者 E-mail：gaozhiqin102@126.com

Zhao Bin，Gao Zhiqin，Wang Huanlin，et al

The Third Departnent of 102nd Hospital of PLA，Changzhou 213003，China慮癥狀，單純的音樂干預并不能替代藥物治療。

·論 著·(精神衛生)

未服藥抑郁發作患者血清血管內皮細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子濃度及其影響因素

趙 彬 高志勤△王煥林 余海鷹 過 偉 汪廣劍 畢銀花 林 芝 趙漢清

中國.解放軍第102醫院精神三科，第二軍醫大學精神衛生臨床學院，全軍精神醫學中心(江蘇常州) 213003 E-mail：zhaobin102@126.com △通訊作者 E-mail：gaozhiqin102@126.com

目的:探討血清血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(FGF-2)在抑郁發作中的可能作用。方法:采用酶聯免疫吸附法測定30例未服藥抑郁發作患者及30例健康對照血清VEGF、FGF-2的濃度；以兩樣本t檢驗比較兩組血清VEGF、FGF-2的水平；采用Pearson相關來分析抑郁發作組血清VEGF、FGF-2的影響因素。結果:①抑郁發作組血清VEGF[(697.9±132.9)ng/L]、FGF-2[(333.8±85.9)ng/L]的濃度均高于對照組[分別為(617.3±83.7)ng/L、(270.6±42.5)ng/L，P均<0.05]；②抑郁發作組血清VEGF的水平與年齡(r=-0.465，P=0.011)負相關，與疾病持續時間、體質量指數(BMI)、24項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)總分、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)總分、自殺意念自評量表(SlOSS)總分無相關性(P均>0.05)；血清FGF-2水平與年齡、疾病持續時間、BMI、HAMD-24總分、HAMA總分、SlOSS總分無相關性(P均>0.05)。結論:血清VEGF、FGF-2的濃度升高可能與抑郁發作有一定的相關性。

抑郁；血管內皮細胞生長因子；堿性成纖維細胞生長因子；血清

Zhao Bin，Gao Zhiqin，Wang Huanlin，et al

The Third Departnent of 102nd Hospital of PLA，Changzhou 213003，China慮癥狀，單純的音樂干預并不能替代藥物治療。

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研究表明，情感障礙患者腦內的神經元-神經膠質-血管網絡，即神經可塑性存在器質性的損傷[1]。神經可塑性可出現在大腦發育過程中，也見于成熟后的中樞神經系統修復和再生，在胚胎時期，主要表現為神經元增殖，成年中樞神經系統可塑性涉及樹突延伸與功能改變、軸突發芽、長時程突觸傳遞增強、突觸再生和神經再生等。有證據表明，多種神經營養生長因子系統，如腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、膠質源性神經生長因子、血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factor 2，FGF-2)等在神經可塑性方面起到重要作用[2-3]，且這些神經營養生長因子系統的功能失調可能與情感障礙的發病有關[4]。因此，本文就未服藥抑郁發作患者血清VEGF、FGF-2水平變化狀況及其影響因素進行探討。

1 對象與方法

1.1 對象

本院2011年5月-2012年5月的住院患者。入組標準：符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版中抑郁發作的診斷標準；24項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)總分≥20分；年齡16～60歲，性別、種族不限；小學以上文化程度。排除標準：雙相情感障礙；有抗抑郁藥、抗精神病藥使用史；高血壓、糖尿病等嚴重軀體疾病；器質性精神障礙、精神活性物質或非依賴性物質所致精神障礙；嚴重腦器質性疾病、嚴重語言或聽力障礙及精神發育遲滯等。研究共入組30例，其中男14例、女16例；年齡17～60(33±15)歲；體質量指數[BMI=體重(kg)/身高(m)2]為(22.39±3.23)；病程16～171天，中位數75天；受教育年限(10.3±3.2)年。對照組30名，為本院健康職工。排除精神疾病及精神疾病陽性家族史，無重大軀體疾病。其中男15名，女15名；年齡17～57(32±13)歲；BMI為(22.8±2.23)；受教育年限(11.9±2.5)年。

兩組間年齡、性別、BMI、受教育年限差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得解放軍第102醫院倫理委員會許可。全部對象及其家屬均對本研究知情，并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 血標本的收集和儲存 被試者在研究前1天晚上20：30禁食，夜間睡眠差者可接受苯二氮卓類藥物治療。次日早晨7：00～8：00采集前臂靜脈血5ml，置于未抗凝的塑料試管中，室溫下放置1h，4℃離心(離心半徑8cm，2000r/min，離心10 min)，取血清置于-70℃冰箱待測。

1.2.2 血清VEGF、FGF-2的檢測 采用生物素雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定樣品中VEGF、FGF-2的表達水平，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，VEGF(批號：20120625)和FGF-2(批號：20120622)的檢測范圍分別為20ng/L～6000ng/L、5ng/L～1500ng/L。由生化室主管檢驗技師對所有標本一次性解凍，嚴格按試劑盒說明書要求操作，用XD-71l型酶標分析儀(上海迅達醫療儀器公司)一批檢測血清中VEGF、FGF-2的含量，分別建立VEGF、FGF-2校正曲線后進行濃度分析。

1.2.3 量表評定 在采血當日上午8：00～10：00，由2名經過嚴格訓練的精神科主治醫生用24項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)、漢密爾頓焦慮量表(HAMDA)、自殺意念自評量表(Self-rating Idea of Suicide Scale，SlOSS)評定被試者抑郁嚴重程度及自殺意圖的強烈程度。2名醫生對上述量表評定的一致性進行檢驗，Kappa值為0.81～0.92。

1.3 統計處理

2 結 果

2.1 抑郁發作組與對照組血清VEGF、FGF2水平的比較

抑郁發作組血清VEGF、FGF2的含量均高于對照組(P<0.05)，見表1。其中，男性血清VEGF、FGF-2分別為(677.3±134.3)ng/L、(350.5±99.4)ng/L，女性分別為(714.6±133.8)ng/L、(320.1±73.7)ng/L，兩者相比差異無統計學意義(t=-0.745，0.917；P均>0.05)。

表1 抑郁發作組與對照組血清VEGF、FGF-2水平的比較

2.2 抑郁發作組血清VEGF、FGF-2水平的影響因素分析

抑郁發作組血清VEGF的水平與年齡負相關(P<0.05)，與疾病持續時間、BMI、HAMD-24總分、HAMA總分、SIOSS總分無相關性(P>0.05)；血清FGF-2水平與年齡、疾病持續時間、BMI、HAMD-24總分、HAMA總分、SIOSS總分均無相關性(P>0.05)，見表2。

表2 抑郁發作組血清VEGF、FGF-2水平與各項指標的Pearson相關(r)

注：P<0.05

3 討 論

VEGF作為血管生成肽的一種，能調節血管生成和血管通透性，既往僅認為VEGF通過改善微循環間接地起到神經保護作用，目前研究證實，VEGF是一種獨立的神經保護因子，可直接促進損傷的神經組織再生和修復，直接作用于神經元、神經膠質細胞，保護其生長、存活，促進軸突再生[5]。血清VEGF能夠通過血腦屏障，且外周VEGF同樣可以促進大腦的神經修復和再生[6]。FGF-2在神經系統發育和血小板形成的全過程中均有表達，可以促進大腦神經細胞的存活和軸突的生長，參與神經細胞及神經膠質細胞的生長和再生，是23個成纖維細胞家族成員中含量最高的一種[7]。血清FGF-2可以通過血腦屏障，故血清FGF-2的水平可以反映腦內FGF-2的水平[8]。

有關神經營養因子與抑郁發作的關系，以往研究較多的是BDNF，一般認為在抑郁發作中BDNF的水平降低[9]。而有關VEGF、FGF-2的研究相對較少且結果不一[10-14]。Lee等[10]對抑郁發作和雙相躁狂發作患者的研究發現，血漿VEGF的水平高于健康對照；Iga等[11]的研究中入組32例首發未服藥的抑郁癥患者，結果發現外周粒細胞VEGF mRNA水平明顯高于對照；Kahl等[12]研究認為未經治療的抑郁癥合并邊緣人格障礙的患者血清VEGF含量增加。本研究同樣發現，首發未服藥抑郁發作患者血清VEGF水平高于健康對照，與以上研究基本一致。然而亦有兩項研究與本研究結果不一致，Minelli等[13]對抑郁癥患者進行電休克治療后發現，治療前患者與對照VEGF的水平無差異，治療后VEGF的水平較治療前顯著升高，且增加值和蒙哥馬利抑郁量表得分的減分率負相關；Ventriglia等[14]對藥物治療的抑郁癥患者進行研究發現，VEGF的血清水平在治療前抑郁癥組與對照組、抑郁癥組治療前與治療后相比均無差異。以上兩項研究受試多數是復發性抑郁且經過藥物治療的患者，而本研究與Iga等[11]的研究選用了未服藥的患者，這可能是研究結果不一致的原因。

研究發現，腦缺血患者的血清和腦脊液VEGF的均水平增加[15]，對阿爾茨海默氏病和血管性癡呆患者的研究也發現了同樣的結果[16]，因此研究人員認為，對神經元的應激如氧化或缺血可以促進VEGF的產生，這可使神經元免受缺氧或缺血的損傷[15]；動物試驗表明，慢性應激使對應激適應性差的小鼠海馬VEGF的表達降低，而對應激適應性好的小鼠VEGF的表達增加[17]，鋰劑可以預防應激所致的VEGF的降低[18]；對大鼠神經干細胞體外培養的研究發現，當VEGF及其信號傳導通路受損時，神經元的存活能力下降，試驗大鼠腦室內注入VEGF后，發現齒狀回的室下區和顆粒細胞下層神經元再生能力增加[5]。所以，有理由推測，抑郁發作時VEGF水平的增加與其神經保護作用有關，可能是一種內源性的代償機制。

本研究還發現，抑郁發作患者血清VEGF的水平與年齡負相關，而健康對照組血清VEGF的水平與年齡無相關性(r=0.172，P=0.556)，提示抑郁癥發病年齡越早，可能存在更嚴重的神經系統損傷和更強的應激反應，相應的VEGF的代償性升高也越明顯。本研究同時發現，患者組血清VEGF的水平與疾病持續時間、BMI及HAMD24總分、HAMA總分、SIOSS總分無相關性，這是否也提示血清VEGF的水平升高更多反映了抑郁發作時的一種狀態指標，與疾病的嚴重程度等因素無關，但結果尚需進一步研究以證實。

FGF-2與抑郁發作的關系，以往多見于動物實驗。抗抑郁劑氟西汀和非典型抗精神病藥奧氮平合用對成年大鼠注射后FGF-2mRNA的表達在前額葉皮質出現選擇性上調[19]；強迫游泳試驗中，Turner等[20]在小鼠的側腦室注射微量FGF-2(200ng)后發現其有抗抑郁劑樣的作用；在應激大鼠模型或注射皮質醇或者促腎上腺皮質激素激活了的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的老鼠模型中發現，前額葉皮質和海馬區FGF-2的表達明顯增加[21]。就人體試驗而言，Kahl等[12]研究發現，未經治療的抑郁癥合并邊緣人格障礙的患者血清FGF-2水平增加，與本研究結果相同，但研究對象有差異。

總之，本研究發現，抑郁發作患者VEGF、FGF-2水平升高，而BDNF水平在以往研究中多為降低[9]，提示不同的神經營養因子在抑郁發作中所起作用不同，BDNF水平降低可能為抑郁發作的一種病因學機制，而VEGF、FGF-2水平升高則可能起到了抑郁發作后的一種代償性神經保護作用。以往研究中，復發性和治療干預后抑郁癥患者的VEGF與正常對照無差異[13-14]，也提示VEGF的這種代償作用可能會隨著疾病發展和治療干預而逐漸減弱。由于本研究樣本相對較小，且僅觀察了治療前一個時點的水平，故VEGF、FGF-2的升高到底是一種素質指標還是狀態指標，其水平變化與抗抑郁療效有否相關，均需進一步研究。

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Concentration of Serum Vascular Endothelial Growth Factor and Fibroblast Growth Factor 2 and the Influencing Factors in Drug-naive Patients with Major Depression Disorders

Objective:To investigate the possible role of vascular endothelial growth factor(VEGF)and fibroblast growth factor 2(FGF-2)in the pathophysiology of major depression disorders.Methods:30 patients with depression and 30 healthy normal controls were consecutively involved in the study.The serum levels of VEGF and FGF-2 were detected with sandwich ELISA;Two-sample t test was used to compare the levels between two groups；Pearson correlation test was used to analyze the factors about serum levels of VEGF and FGF-2 in patients.Results:①There were significant differences in the serum level of VEGF[(697.9±132.9)ng/L],FGF-2[(333.8±85.9)ng/L]between patients and healthy controls[respectively(617.3±83.7)ng/L、(270.6±42.5)ng/L，P<0.05]；②The levels of serum VEGF was negatively correlated to age(r=-0.465，P=0.011)，were not correlated to duration of illness,Body Max Index(BMI),the scores of HAMD-24,the scores of HAMA and the scores of SIOSS；The levels of serum FGF-2 were not correlated to age, duration of illness,Body Max Index(BMI),the scores of HAMD-24,the scores of HAMA,the scores of SIOSS.Conclusion:In the present study，the results suggest that elevation of VEGF and FGF-2 in serum can possibly be related to depression disorders.

Depression；Vascular endothelial growth factor；Fibroblast growth factor 2;Serum

南京軍區醫學科技創新課題(編號:09MA019)

R749.4

：1005-1252(2015)09-1289-05

10.13342/j.cnki.cjhp.2015.09.003

2015-03-09)