分支動脈粥樣硬化病和腔隙性腦梗死臨床差異meta分析

劉廣志，曹江慧，梅斌，劉煜敏

腦穿支動脈領(lǐng)域梗死的機制主要包括以下5種：穿支動脈本身的脂質(zhì)透明樣變性；顱內(nèi)、外主干動脈病變導(dǎo)致動脈到動脈栓塞；由于主干動脈狹窄或閉塞導(dǎo)致穿支動脈供血區(qū)低灌注；心源性栓塞；以及由Caplan于1989年提出的分支動脈粥樣硬化病（Branch Atheromatous Disease，BAD），指顱內(nèi)穿支動脈入口處動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞所致的腦梗死[1]。這種穿支動脈入口動脈粥樣硬化病變所導(dǎo)致的梗死病灶往往局限于受累穿支動脈供血區(qū)域，因此BAD患者的臨床癥狀以各種腔隙綜合征為主[1-3]。但既往研究發(fā)現(xiàn)BAD的梗死的病灶相對較大，其神經(jīng)缺損癥狀以及患者的預(yù)后往往差于腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI），同時BAD的患者在急性期也更易出現(xiàn)癥狀加重[2，4-9]。在亞洲人群中BAD比急性卒中org10 172治療試驗（trial of org 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）分型中大動脈粥樣硬化型腦梗死（large-rtery atherosclerosis，LAA）和LI有更高的發(fā)病率[6]。因此近年來BAD在亞洲國家中逐漸得到重視，在中國相關(guān)臨床研究也逐漸增多。本研究通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻，對BAD和LI的臨床特征及血管危險因素進行meta分析，以進一步探討這兩種腦梗死之間的臨床差異。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索及篩選策略 在計算機檢索策略中，制定中文檢索策略為“分支動脈粥樣硬化病和腔隙性腦梗死”，英文檢索策略為“branch atheromatous disease AND lacunar”。分別檢索萬方、知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫中文數(shù)據(jù)庫，Pubmed、Ovid、Wiley Online Library、ScienceDirect英文數(shù)據(jù)庫及Cinii日文數(shù)據(jù)庫查找相關(guān)文獻。并通過手工檢索查找文獻。共查找到2015年6月前發(fā)表的相關(guān)文獻297篇，參照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，并使用量表[10]進行質(zhì)量評價，對相關(guān)文獻進行篩選，剔除NOS評價不滿5星的研究。

1.2 文獻納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 制定文獻納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①2015年6月之前公開發(fā)表的關(guān)于分支動脈粥樣硬化病和腔隙性腦梗死臨床差異性研究的文獻；②文獻中將BAD定義為磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可見豆紋動脈供血區(qū)≥3層面的梗死病灶或腦橋旁正中動脈供血區(qū)呈由腦橋深部向腦橋腹側(cè)表面延伸的梗死灶，或在這兩支動脈供血區(qū)域內(nèi)觀察到最大直徑＞15 mm的梗死病灶；③分析資料完整且數(shù)據(jù)具有可比性；④研究對象來源于亞洲人群；⑤所有患者均處于腦梗死急性期。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例重復(fù)發(fā)表的文獻；②研究對象責(zé)任病灶側(cè)主干動脈狹窄＞50%；③研究對象有心源性栓塞可能。

1.3 原始數(shù)據(jù)采集內(nèi)容 對文獻中BAD及LI組患者的臨床信息進行采集，主要包括以下內(nèi)容：患者的年齡、性別，高血壓、糖尿病、高脂血癥及吸煙史，患者入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分，患者預(yù)后情況[改良的rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分]。其中患者的年齡及入院時NIHSS評分為連續(xù)變量，其他臨床信息均為分類變量。

1.4 數(shù)據(jù)采集及處理方法 采用Excel 2007軟件對原始數(shù)據(jù)進行采集，若研究中連續(xù)變量未表達為，則參考既往文獻中的方法[11]，對其進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化；對分組情況滿足條件的研究行亞組合并，以滿足本研究分組需要。并在Review Manager 5.2軟件中建立數(shù)據(jù)meta分析數(shù)據(jù)庫（M-H法）。對納入的研究行Q檢驗及I2檢驗，識別研究之間的異質(zhì)性，如無明顯異質(zhì)性（Pα＞0.1）采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機效應(yīng)模型行數(shù)據(jù)合并；并對有異質(zhì)性的研究行敏感性分析或亞組分析。連續(xù)型變量效應(yīng)量用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，MD）和95%CI表示，若可信區(qū)間包含0，這代表無顯著性差異；分類變量效應(yīng)量用OR及95%CI表示，若可信區(qū)間包括1，則表示無統(tǒng)計學(xué)差異。應(yīng)用漏斗圖評價文獻發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

表1 文獻基本特征

2.1 文獻基本特征 對檢索到的297篇文獻進行篩選，最后納入7篇文獻行meta分析。其中，4篇屬于回顧性研究，3篇屬于前瞻性研究，多中心臨床研究1篇，學(xué)位論文1篇。7項研究中共納入患者1 746例，其中BAD患者898例，LI患者848例。在中國大陸地區(qū)進行的研究3篇，中國香港1篇，日本3篇。對原始數(shù)據(jù)進行采集和處理后，對各研究中BAD和LI患者的臨床特征進行描述（表1）。

2.2 臨床差異性分析

2.2.1 性別 有6篇文獻報道了BAD與LI患者性別特征。對這6篇文獻進行異質(zhì)性檢驗未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性（Pα性別=0.14，I2=41%），使用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，BAD患者和LI患者在性別上無明顯差異（OR0.89，95%CI0.71～1.12，P=0.31）（圖1）。

2.2.2 年齡 納入的文獻中有6篇對患者的年齡進行了描述。對這6篇研究行異質(zhì)性檢驗后發(fā)現(xiàn)文章異質(zhì)性明顯（Pα年齡＜0.1，I2=76%）。遂對這6篇文獻按人群特征分為中國人群和日本人群兩組。對這兩個亞組行異質(zhì)性檢驗，兩組研究一致性均較好（Pα中國=0.66，I2中國=0；Pα日本=0.26，I2日本=20%），使用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，中國人群中LI患者年齡大于BAD患者（MD -2.70，95%CI-4.29～-1.11，P＜0.01），而在日本人群中BAD患者年齡大于LI患者（MD2.58，95%CI0.75～4.41，P＜0.01）（圖2）。亞組分析的偏移分析以漏斗圖表示（圖3）。

2.2.3 高血壓病 所有文獻中均對伴隨高血壓病的患者比例進行了對比。行異質(zhì)性檢驗后發(fā)現(xiàn)所有研究一致性較好（Pα高血壓=0.94，I2=0），使用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，BAD和LI患者中高血壓人群比例無明顯差異（OR0.78，95%CI0.61～1.00，P=0.05）（圖4）。

2.2.4 糖尿病 7篇文獻均分析了患者中糖尿病的差異。異質(zhì)性檢驗的結(jié)果提示在這7篇文獻中無明顯異質(zhì)性（Pα糖尿病=0.48，I2=0）使用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，兩組患者中糖尿病的分布無明顯差異（OR1.20，95%CI0.98～1.46，P=0.08）（圖5）。對這7篇文獻行敏感性分析，當(dāng)剔除一項多中心臨床研究后，BAD患者中糖尿病發(fā)病率較LI患者高（OR1.28，95%CI1.02～1.61，P=0.03）（圖6）。

圖1 BAD與LI患者性別特征meta分析及森林圖（固定效應(yīng)模型）

圖2 BAD和LI患者年齡特征亞組分析及森林圖（固定效應(yīng)模型）

圖3 BAD和LI患者年齡特征亞組分析漏斗圖

2.2.5 高脂血癥 合并所有文獻中BAD和LI兩組患者的高脂血癥例數(shù)。行異質(zhì)性檢驗提示7篇文獻對兩組患者中高脂血癥患者人數(shù)的描述沒有明顯異質(zhì)性（Pα高脂血癥=0.18，I2=33%），使用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，BAD組中伴有高脂血癥患者例數(shù)大于LI組（OR1.26，95%CI1.03～1.55，P=0.03）（圖7）。

2.2.6 吸煙史 在6篇文獻中對患者的吸煙史進行了描述。行異質(zhì)性分析提示在meta分析中，一致性較好（Pα吸煙史=0.84，I2=0），使用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，BAD組和LI組患者在吸煙史這一危險因素上無顯著差異（OR0.84，95%CI0.67～1.04，P=0.11）（圖8）。

2.2.7 入院時NIHSS評分 所有納入的文獻中，有6篇記錄了患者入院時NIHSS評分。對這6篇文獻行異質(zhì)性檢驗后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯（PαNIHSS＜0.1，I2=80%）。敏感性分析時，在剔除表1中文獻4之后，剩余5篇文獻之間一致性較好（PαNIHSS=0.14，I2=43%），使用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并，BAD患者入院時NIHSS評分較LI患者更高（MD0.76，95%CI0.50～1.02，P＜0.01）（圖9）。

2.2.8 良性預(yù)后 5篇文獻中評估了患者預(yù)后情況，其中文獻1和7（表1）對預(yù)后定義不同，因此不納入meta分析。異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯（Pα預(yù)后良好＜0.1，I2=79%）。敏感性分析時，在剔除表1中文獻2之后，再行異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)文獻一致性較好（Pα預(yù)后良好=0.84，I2=0）。Meta分析結(jié)果提示LI組患者預(yù)后較好（OR0.54，95%CI0.38～0.77，P＜0.01）（圖10）。

3 討論

在本研究中，對BAD和LI患者臨床特征及血管危險因素進行了meta分析。通過查閱2015年6月之前的相關(guān)的國內(nèi)外文獻，最終選擇納入7項研究進行分析。經(jīng)過NOS評分，這7項研究的評價均在5星以上。這7項研究中均對BAD及LI患者進行了定義，但由于目前缺乏統(tǒng)一的BAD診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷方法并不完全一致。因此本研究結(jié)合BAD的疾病特點，只納入了豆紋動脈供血區(qū)和腦橋旁正中動脈供血區(qū)BAD患者，這兩支穿支動脈供血區(qū)域相對固定，發(fā)生BAD時病灶形態(tài)及大小容易辨認(rèn)，在既往研究中使用較多[2]。

通過meta分析發(fā)現(xiàn)BAD和LI患者之間，在性別、高血壓、吸煙史方面均無明顯差異。在年齡特征上，中國人群中BAD發(fā)病年齡要小于LI發(fā)病年齡，這與日本人群中年齡分布特征相反。漏斗圖提示兩組人群之間在年齡特征上有發(fā)表偏移，提示了年齡分布在不同人群之間存在差異。在剔除一項多中心研究（文獻1）的結(jié)果后，BAD患者的糖尿病發(fā)病率高于LI患者，考慮與其他研究均為非多中心研究有關(guān)。在高脂血癥發(fā)病率方面，BAD患者高于LI患者，這種差異可能與這兩種腦梗死的發(fā)病機制不同有關(guān)：BAD的病因主要為動脈粥樣硬化病變，而LI的病因多為小動脈脂質(zhì)透明樣變。在臨床特征方面，BAD患者入院時NIHSS評分在剔除文獻4（表1）后高于LI患者，在剔除表1中文獻2后LI患者的預(yù)后優(yōu)于BAD患者，這可能是由于對這兩篇文獻原始數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和亞組合并后出現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)偏倚。作為BAD的臨床特征之一，急性期進展這一因素并未納入，這是因為各研究中對患者急性期進展的定義不同，行meta分析后結(jié)果意義有限。

通過本次研究，本研究發(fā)現(xiàn)了年齡、糖尿病、高脂血癥、入院時NIHSS評分和預(yù)后情況在BAD和LI患者之間存在顯著性差異，同時發(fā)現(xiàn)了這兩種腦梗死患者的年齡分布在中國和日本人群中的不同。但因有限的研究個數(shù)、樣本量以及未發(fā)表文獻均可引起偏倚，這會對結(jié)果準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響，因此在BAD和LI患者之間的臨床差異仍需進一步探討。

圖4 BAD和LI患者高血壓病特征meta分析（固定效應(yīng)模型）

圖5 敏感性分析前BAD和LI患者糖尿病特征meta分析（固定效應(yīng)模型）

圖6 敏感性分析后BAD和LI患者糖尿病特征meta分析（固定效應(yīng)模型）

圖7 BAD和LI患者高脂血癥特征meta分析（固定效應(yīng)模型）

圖8 BAD和LI患者吸煙情況meta分析（固定效應(yīng)模型）

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圖9 BAD和LI患者入院時NIHSS評分meta分析（固定效應(yīng)模型）

圖10 BAD和LI患者良性預(yù)后情況meta分析（固定效應(yīng)模型）

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