軍隊醫院1175例抗感染藥物嚴重藥品不良反應/事件報告分析

朱 曼，凡 超,2，郭代紅，趙粟裕,2，馬 亮，陳 超，徐元杰，趙鵬芝，趙 靚（.解放軍總醫院藥品保障中心，北京 00853；2.重慶醫科大學藥學院，重慶 4033）

·不良反應監測·

軍隊醫院1175例抗感染藥物嚴重藥品不良反應/事件報告分析

朱 曼1，凡 超1,2，郭代紅1，趙粟裕1,2，馬 亮1，陳 超1，徐元杰1，趙鵬芝1，趙 靚（11.解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853；2.重慶醫科大學藥學院，重慶 401331）

目的：了解抗感染藥物嚴重藥品不良反應/事件（ADR/ADE）的發生規律及特點，為臨床用藥提供參考。方法：回顧性收集2009 – 2013年軍隊ADR監測管理系統中抗感染藥物嚴重ADR/ADE 1175例，對患者性別、年齡、藥品種類、給藥途徑、劑型、累及系統/器官及臨床表現、關聯性評價及轉歸等進行描述性分析。結果：1175例患者中，男女比例為1.58 : 1，平均年齡（49.62 ± 24.57）歲，給藥途徑以靜脈滴注為主，藥物類別中喹諾酮類195例（16.60%）、頭孢菌素類184例（15.66%）、β-內酰胺酶抑制劑及其復方制劑159例（13.53%）位居前3位。涉及124個單品種，位居前3位的分別為左氧氟沙星73例（6.21%），莫西沙星64例（5.45%），利奈唑胺59例（5.02%）。1175例ADR/ADE中最多見為全身性損害286例次（19.13%），其次為肝膽系統損害203例次（13.58%），皮膚及其附件損害186例次（12.44%）位居第3位；嚴重ADR表現中位居前3位的分別是肝功能異常162例次（10.84%）、過敏性休克137例次（9.16%）和血小板減少97例次（6.49%）。結論：抗感染藥物所致的嚴重ADR/ADE涉及多個藥物類別、品種，累及多個系統/器官，應用時除關注抗感染療效外，還應監測患者肝腎、血液系統相關指標，以及時處置用藥安全問題。

抗感染藥物；嚴重藥品不良反應；藥品不良事件

抗感染藥物作為臨床重要治療藥物之一，隨著應用范圍和數量的擴大，在發揮抗感染療效的同時，由此引發的藥品不良反應/事件（ADR/ADE）也逐漸增多，其中嚴重ADR/ADE通常會導致患者住院或住院時間延長、永久性器官損傷、殘疾甚至死亡等，影響了患者的用藥安全[1]。ADR報告是ADR分析評價的基礎，其中嚴重報告的數量和比例是影響ADR報告系統敏感度的重要指標之一，熟悉并掌握抗感染藥物嚴重ADR/ADE，對抗感染治療有著重要意義。本文回顧性分析解放軍ADR監測中心2009 – 2013年抗感染藥物嚴重ADR/ADE，總結其發生規律及特點，以期發揮ADR監測預警作用。

1 資料與方法

1.1 資料來源

基于軍隊醫療機構ADR監測管理系統，調取2009 – 2013年解放軍ADR監測中心可疑藥物類別為抗感染藥物的ADR/ADE 22 605例，從中篩選出嚴重的報告類型且按照ADR關聯性評價標準[2]，評價為“肯定”、“很可能”和“可能”的有效報告1175例。

1.2 數據規整

運用Excel軟件對涉及嚴重ADR/ADE的患者年齡、性別、引起嚴重ADR/ADE的藥品種類、藥品劑型、給藥途徑、累及系統/器官損害以及嚴重ADR/ADE的報告人職業分布、報告類型、關聯性評價、轉歸等進行數據匯總和分析。ADR名稱按照《WHO藥品不良反應術語集》[3]進行整理，并對其累及的系統/器官進行分類，對同一報告累及多個系統/器官，涉及多個臨床表現的分別計算頻次。按照《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》[4]和《新編藥物學》[5]對抗感染藥物類別進行分類，同一藥品不同劑型不同廠家的計為1個品種。

1.3 統計學方法

采用SPSS20.0軟件進行統計分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ADR/ADE報告的基本情況

1175例抗感染藥物嚴重ADR/ADE占同期抗感染藥物ADR/ADE總報告數的5.20%，其中新的嚴重的64例。1175例嚴重ADR/ADE中肯定15例（1.28%）；很可能554例（47.15%）；可能606例（51.57%）。報告人職業分布主體為醫生和藥師，分別為694例（59.06%）和306例（26.04%），護士168例（14.30%），其他報告人7例（0.60%）。

2.2 患者的性別和年齡分布

男性患者719例（61.19%），女性患者456例（38.81%），男女比例為1.58 : 1。平均年齡（49.62±24.57）歲，最小為新生兒，最大100歲，不同年齡段和性別組間比較差異有統計學意義（χ2= 25.96，P ＜ 0.001），詳見表1。

表1 患者的年齡和性別分布Tab 1 Age and gender distribution of patients

2.3 給藥途徑及藥品劑型

1175例嚴重ADR/ADE涉及10種給藥途徑，其中靜脈滴注922例（78.47%）、口服213例（18.13%）、靜脈注射24例（2.04%），其他途徑16例（1.36%）。涉及11種藥品劑型，依次為：注射劑774例（65.87%）、粉針劑183例（15.57%）、片劑142例（12.09%）、膠囊劑62例（5.28%），其他劑型僅14例（1.19%）。

2.4 抗感染藥物藥品類別和品種

1175例嚴重ADR/ADE涉及21個類別，124個品種，詳見表2。喹諾酮類、頭孢菌素類和β-內酰胺酶抑制劑及其復方制劑位居前3位，分別為195例（16.60%）、184例（15.66%）和159例（13.53%）。位居前10位的單品種為左氧氟沙星73例（6.21%），莫西沙星64例（5.45%），利奈唑胺59例（5.02%），頭孢哌酮舒巴坦45例（3.83%），克林霉素37例（3.15%），哌拉西林他唑巴坦36例（3.06%），萬古霉素35例（2.98%），亞胺培南西司他丁34例（2.89%），阿奇霉素28例（2.38%），頭孢曲松27例（2.30%）。

2.5 累及的系統/器官及不良反應表現

1175例嚴重ADR/ADE累及多個系統/器官，共1495例次，詳見表3。全身性損害最多見286例次（19.13%），主要表現包括過敏性休克、過敏樣反應、發熱、寒戰、暈厥等；其次為肝膽系統損害203例次（13.58%），主要表現為肝功能異常、ALT升高、膽紅素血癥、黃疸等；皮膚及其附件損害186例次（12.44%）位居第3位，主要表現有皮疹、瘙癢、水皰疹、多形性紅斑、剝脫性皮炎等。排序前10位的嚴重ADR/ADE和相應項下排序前5位的單品種詳見表4。

表2 1175例嚴重ADR/ADE的藥物類別及品種分布Tab 2 The category and drug distribution of 1175 serious ADR/ADE

表3 嚴重ADR/ADE累及系統/器官分布Tab 3 The distribution of systems and organs involved in serious ADR/ADE

表4 排序前10位ADR名稱與涉及的前5位抗感染藥物Tab 4 The top 10 ADR/ADE and top 5 anti-infective drugs in terms of occurrence frequency

2.6 轉歸和死亡病例

1175例嚴重ADR/ADE中治愈544例（46.29%）；好轉506例（43.06%）；持續111例（9.45%）；留下后遺癥7例（0.60%）；死亡7例（0.60%）。7例死亡報告中過敏性休克5例（青霉素G、哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南），剝脫性皮炎（利福平）和肝功能異常（莫西沙星）各1例。

3 討論

3.1 報告人職業及患者基本情況

1175例嚴重ADR/ADE中，報告人以醫生和藥師為主，護士次之，推測與醫生是直接接觸患者并給予診療者有關，而藥師尤其是臨床藥師，通過開展?？婆R床藥學服務、處方審核、合理用藥咨詢、用藥教育等，可及時識別和發現潛在的用藥安全問題，在患者安全、合理用藥方面發揮著不可忽視的作用。

1175例嚴重ADR/ADE中男性多于女性，涉及多個年齡段，其中60歲以上的占36.68%，提示隨著人口老齡化趨勢，開展針對老年患者的ADR監測將成為ADR工作的重點。此外，老年患者臟器功能衰退，容易導致藥物蓄積，且合并多種疾病需要聯合、長期用藥，為發生ADR/ADE的易感因素[6]，用藥中應加強對老年患者的用藥監護，減少嚴重ADR/ADE的發生。

3.2 給藥途徑及給藥劑型

引起嚴重ADR/ADE的藥品劑型以注射劑和粉針劑為主，占81.44%，給藥途徑以靜脈滴注為主，占78.47%，提示從患者安全用藥的角度出發，口服、肌內注射用藥能治愈的盡量不要靜脈用藥[7]?！犊咕幬锱R床應用指導原則》指出：對于輕、中度感染的大多數患者，應予口服治療，選取口服吸收良好的抗菌藥物品種，不必采用靜脈或肌內注射給藥；接受注射用藥的感染患者經初始注射治療病情好轉并能口服時，應及早轉為口服給藥。

3.3 藥物種類及累及的系統/器官

1175例嚴重ADR/ADE中以喹諾酮類（16.60%）和頭孢菌素類（15.66%）為主，左氧氟沙星和莫西沙星位居前2位，與其他相關報道[8]一致，提示與喹諾酮類和頭孢菌素類使用率較高有關。1175例ADR/ ADE累及多個系統/器官，以全身性損害最多見，其次為肝膽系統損害和皮膚及其附件損害。由表4可見：肝功能異常位居首位，涉及藥物以利福平、氟康唑、異煙肼及阿奇霉素等為主；過敏性休克中左氧氟沙星位居首位，其余均為青霉素及頭孢菌素類，提示喹諾酮類抗菌譜廣，不需皮試，使用方便，但仍存在過敏性休克的風險。腎功能異常中克林霉素、萬古霉素等較為常見，此外，血液系統損害也較為常見，主要表現為血小板、白細胞/粒細胞減少，提示使用時應注意監測患者肝、腎功能以及血常規的變化。

3.4 轉歸情況及死亡病例

1175例嚴重ADR/ADE治愈和好轉的占絕大多數，僅有部分病例表現為持續、有后遺癥和死亡，說明一旦患者發生嚴重ADR，醫務人員能及時處理，使大多數ADR得到有效控制，但仍有少數ADR會給患者帶來嚴重損傷甚至死亡，應引起足夠重視。7例死亡病例中，5例為過敏性休克所致，可疑藥物均為β-內酰胺類抗生素，提示過敏性休克作為危及患者生命的嚴重ADR，在短時間內發生多臟器累及癥候群，臨床應重視此類ADR的防范。2010年版《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》規定使用青霉素類前需進行皮膚試驗，青霉素類過敏患者約有10% ～ 30%對頭孢菌素類過敏[4]，呈現不完全交叉過敏現象。對于頭孢菌素類皮試問題，目前國家衛生部門并無統一規定，大多數藥品說明書也缺乏明確的要求，結合《頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識》[9]和β-內酰胺類皮膚過敏試驗的現狀[10]，建議如藥品說明書明確規定使用前需做皮膚過敏試驗則必須做；如說明書未提及，可綜合患者是否為過敏體質、既往藥物過敏史等因素，決定是否做過敏試驗。

4 小結

從本文報告分析看，1175例抗感染藥物的嚴重ADR/ADE涉及多個藥物類別、品種，ADR表現累及多個系統/器官損害，提示臨床應用抗感染藥物時，需根據患者的實際情況和抗感染藥物的ADR特點，針對性評估患者的肝腎功能、血液系統以及神經系統的指標和癥狀體征變化。臨床應用抗感染藥物時，除關注抗感染療效外，還應警惕潛在的藥品安全問題，以便及時發現、及時干預，最大程度降低用藥風險。

[1] 方靜，周學琴.抗感染藥物不良反應/事件報告相關因素分析及預防[J].中國抗生素雜志，2012，37（2）：141-144.

[2] 國家食品藥品監督管理局令第81號.藥品不良反應報告和監測管理辦法[S].2011.

[3] 國家藥品不良反應監測中心.WHO藥品不良反應術語集[M].北京：中國醫藥科技出版社，2003.

[4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知[M].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2011：622-852.

[5] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].17版.北京：人民衛生出版社，2011：34-134.

[6] 徐芳.抗感染藥物不良反應4145例分析[J].醫藥導報，2012，31（2）：261-263.

[7] 王麗.我院2012年新的/嚴重的藥品不良反應報告分析[J].中國藥房，2014，25（34）：3230-3232.

[8] 楊麗君，韋鴻雁.我院235例藥品不良反應報告分析[J].中國藥物應用與監測，2010，7（3）：162-165.

[9] 北京藥學會抗生素專業委員會.頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識[J].臨床藥物治療雜志，2008，6（4）：1-2.

[10] 王東曉，朱曼，王欣榮，等.基于藥品說明書解析β-內酰胺類抗生素皮膚過敏試驗[J].中國藥物應用與監測，2011，8（4）：239-242.

Analysis on 1175 cases of serious adverse drug reaction and events associated with anti-infective agents from military hospitals

ZHU Man1, FAN Chao1,2, GUO Dai-hong1, ZHAO Su-yu1,2, MA Liang1, CHEN Chao1, XU Yuan-jie1, ZHAO Peng-zhi1, ZHAO Liang1(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. The College of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 401331, China)

Objective:To investigate the characteristics of serious adverse drug reaction and events (ADR/ADE) related to anti-infective agents, and provide references for the clinical rational drug use.Methods:A total of 1175 serious ADR/ADE of antiinfective agents were collected from the database of PLA ADR monitoring center from 2009 to 2013. The data in respect of age and gender of patients, categories of suspected anti-infective drugs, route of administration, dosage form, systems and organs involved and clinical manifestations, relevance evaluation and prognosis were analyzed retrospectively.Results:The male to female ratio was 1.58 : 1, the average age of the patients was (49.62 ± 24.57) years, and the main route of administration was intravenous drip. Among suspected drugs, quinolones (195 cases, 16.60%), cephalosporins (184 cases, 15.66%), β-lactamase inhibitor and its compound preparations (159 cases, 13.53%) ranked the top three positions in terms of ADR/ADE frequency. The ADR/ADE were related to 124 kinds of anti-infective agents, levofloxacin related reports were 73 cases (6.21%), followed by moxifloxacin (64 cases, 5.45%) and linezolid (59 cases, 5.02%). The 1175 cases of serious ADR/ADE mainly involved systemic damage (286 cases, 19.13%), followed by hepatobiliary system damage (203 cases, 13.58%) and the skin and its appendages damage (186 cases, 12.44%). Abnormal liver function (162 cases, 10.84%) ranked the first place in appearance of serious ADR/ADE, followed by allergic shock (137 cases, 9.16%) and thrombocytopenia (97 cases, 6.49%).Conclusion:Anti-infective drugs associated serious ADR/ADE involved various categories and multiple systems and organs. Besides the efficacy of anti-infection, we should focus on the function of liver, kidney and hematological system so as to handle safety issues in time.

Anti-infective agents; Serious adverse drug reaction; Adverse drug events

R969.3

A

1672 – 8157(2015)03 – 0163 – 05

2014-11-26

2015-03-12）

2014年全軍后勤科研重點項目：軍隊藥品風險監測防控技術與支撐平臺的研究（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導師，主要從事藥事管理及臨床藥學工作。E-mail：guodh301@163.com

朱曼，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：zhucindy301@189.cn