參松養心膠囊對慢性心力衰竭患者自主神經功能紊亂調節的評價*

師幸偉，謝剛，李秀琪，蘆蘭

(長江航運總醫院1.心內科；2.腫瘤科，武漢 430015)

參松養心膠囊對慢性心力衰竭患者自主神經功能紊亂調節的評價*

師幸偉1，謝剛1，李秀琪1，蘆蘭2

(長江航運總醫院1.心內科；2.腫瘤科，武漢 430015)

目的評價參松養心膠囊對慢性心力衰竭(CHF)患者自主神經功能紊亂的調節作用。方法將臨床確診為CHF的99例患者隨機分為參松養心組(n=53)和美托洛爾組(n=46)，兩組均停服血管腎張肽轉化酶抑制藥和抗心律失常藥5個半衰期以上，常規給予洋地黃和利尿藥基礎上，參松養心組給予參松養心膠囊(0.4 g)4粒，tid，美托洛爾組加用美托洛爾6.25～12.5 mg·d-1。用藥前和用藥1個月后分別行動態心電圖，計算連續心率減速力(DRs)，比較兩種藥物對DRs的調節作用，評價參松養心膠囊對CHF患者自主神經功能的調節作用和預防猝死的價值。結果兩組患者治療前后DRs各指標DR2、DR4、DR8的變化基本一致，治療后兩組患者猝死風險明顯降低。結論參松養心膠囊對CHF患者自主神經功能的調節作用與美托洛爾片基本相當，其適應證和患者耐受性更優于美托洛爾片。

參松養心膠囊；美托洛爾；心力衰竭，慢性；心率減速力，連續

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者的猝死風險很高，且猝死可能與患者自主神經功能紊亂有關[1-2]。隨著評估自主神經功能狀態的無創指標的發展，有研究發現心率減速力(deceleration capacity，DC)和連續心率減速力(deceleration capacity of rate，DRs)可能優于竇性心率震蕩(heart rate turbulence，HRT)和心率變異性(heart rate variability，HRV)，對于評估自主神經的狀態和預測猝死有較好的價值[3-5]。臨床研究發現應用β受體阻斷藥可降低CHF的猝死風險，其最主要的作用機制是與改善自主神經功能紊亂有關[6]。然而，CHF時β受體阻斷藥存在負性肌力作用，在用藥時機和達標時間上臨床受到很大限制和存在個體差異。因此，探討新的藥物或手段一直是臨床醫生研究方向。參松養心膠囊對于調節自主神經功能也有很好的作用，其在心律失常中的臨床應用評價較高，但在心力衰竭方面的研究少見報道。筆者通過應用新的指標DRs比較CHF時參松養心膠囊和美托洛爾片對患者自主神經功能紊亂的調節作用，為CHF患者自主神經功能紊亂的治療尋找一種更有效的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據病史、體檢、心電圖、超聲心動圖及X線確診為CHF的住院患者99例。診斷標準：診斷標準參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]，心力衰竭原因和射血分數無要求，但要求基本心律為竇性心律，非急性心力衰竭。按照完全隨機化分組的方法分為兩組：參松養心組53例，男31例，女22例，平均(68±10.5)歲；美托洛爾組46例，男29例，女17例，平均(65±9.1)歲。排除標準：排除合并嚴重體液潴留、嚴重心律失常、糖尿病、甲狀腺功能亢進及心房顫動，排除應用其他抗心律失常藥物。

1.2 治療方法 所有受試者停服血管腎張肽轉化酶抑制藥和抗心律失常藥5個半衰竭期以上，在常規給予洋地黃和利尿藥基礎上，參松養心組加用參松養心膠囊(北京以嶺藥業有限公司，批準文號：國藥準字Z20103032，規格：每粒0.4 g)，每次4粒，tid；美托洛爾組加用美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，批準文號：國藥準字H32025391，規格：每片25 mg)，首次劑量為6.25～12.5 mg·d-1，視病情逐漸增加劑量。治療期間如出現嚴重心動過緩或嚴重心律失常反復則退出該研究。

1.3 觀察指標

1.3.1 自主神經功能檢測 用藥前和用藥1個月后分別行動態心電圖監測。采用DM300-3A和DM300-4A動態心電記錄器和分析軟件(美國DMS公司)，采集患者24 h心電圖數據，DRs數據按照Georg Schmidt教授公布的計算方法通過軟件計算獲得[8]。DR1指發生心率減速的心動周期僅1個，DR2指連續2個心動周期中發生心率減速現象，DR4則指連續4個心動周期中發生心率減速現象，以此類推，DR10為連續10個心動周期發生心率遞減現象。

1.3.2 猝死風險評估標準 根據GUZIK等[8]研究結果，采用DR4≤0.05%即為高風險界值；DR4正常而且DR2≤5.4%，為中風險界值；DR4、DR2都正常而且DR8≤0.005%，為中風險界值；DR4、DR2及DR8都高于上述界值者為低風險。

2 結果

2.1 一般情況分析 參松養心組和美托洛爾組的紐約心功能分級、性別和年齡等一般資料比較差異無統計學意義，患者治療觀察期間無因嚴重心動過緩或心律失常退出研究。

2.2 DRs指標比較 參松養心組治療前后DRs指標比較，差異有統計學意義(P<0.05)。美托洛爾組治療前后DRs指標比較：DR2，差異無統計學意義(P>0.05)；DR4和DR8，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組DRs指標治療前后比較，均差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者DRs指標的比較

與本組治療前比較，t=-3.22，*1P<0.01；t=-37.51，*2P<0.01；t=-2.37，*3P<0.05；t=-4.22，*4P<0.01；t=-33.7，*5P<0.01

2.3 猝死風險分層的比較 參松養心組和美托洛爾組治療前后危險分層的比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組治療前危險分層的比較和治療后的比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.4 不良反應 參松養心組有3例患者服用藥物有輕微胃腸反應，經短期護胃治療后好轉。美托洛爾組有2例出現明顯乏力，經調整藥物后逐漸好轉，有2例出現心力衰竭反復，經加大利尿藥用量后病情逐漸穩定。

表2 兩組患者猝死風險分層的比較

例

參松養心組治療前后比較：Z=-3.61，P<0.01；美托洛爾組治療前后比較：Z=-3.32，P<0.01

3 討論

CHF時自主神經功能紊亂已成為CHF的特征之一，其主要表現為交感神經的興奮和迷走神經功能的下降，其紊亂的程度與心力衰竭的預后和死亡率關系密切。過去反映自主神經功能障礙的各種臨床檢測指標包括：①對心電圖的分析，如QRS波寬度、QT間期和離散度、J波、T波電交替、Tp-e間期、心室晚電位、HRV、HRT、動脈壓力反射敏感性和DC等；②有創性的指標，如跨室壁復極離散度﹑晚鈉電流等。因有創指標臨床應用受限，既往的無創指標由于多為定性指標，缺乏定量對照，且對迷走神經和交感神經的區分作用不強，故研究受限。由Georg Schmidt教授提出的DC檢測通過對24 h心率的整體趨向性分析，定量評估受檢者迷走神經張力的高低，進而篩選和預警猝死高危患者。此項指標已受到心電界的認可，DRs是2012年Georg Schmidt教授在DC基礎提出的新研究方向，其區別于心率減速力的是DRs顯示的是連續心動周期的連續減速，對于猝死的預測價值更高。

目前治療CHF自主神經功能紊亂臨床上應用最廣泛的是β受體阻斷藥，其治療CHF的機制：①抑制交感神經活性，降低心率，改善心肌舒張功能，降低心肌耗氧量；②抑制循環系統中兒茶酚胺過量釋放，防止心肌細胞鈣超負荷對心肌的損害；③使心肌β1受體數量上調，恢復心肌對兒茶酚胺敏感性[9-10]。既往通過HRT和HRV監測有發現應用美托洛爾上述作用明顯，長期作用尤然。但是，對于嚴重心動過緩、急性心力衰竭和嚴重水鈉潴留的患者，應用美托洛爾的風險增加，臨床上受到很大的限制。因此，有必要探討調節CHF患者自主神經功能紊亂更好的藥物。

參松養心膠囊在國內首先應用中醫絡病理論探討心律失常的中醫病理機制和治療，其主要成分是人參、麥冬、甘松等，其中甘松的主要成分為纈草酮，與心肌細胞膜上離子通道中的特異蛋白相結合，抑制鈉內流，促進鉀外流，降低心肌自律性，延長心房肌、 心室肌與傳導系統的動作電位，改善心率變異性[11-12]。參松養心膠囊可以改善竇房結組織功能和對兒茶酚胺反應性以及對腎上腺素能受體的敏感性[13]。也有研究通過HRV顯示其能很好的調節自主神經功能紊亂，尤其對于急性心肌梗死時有很好的療效[14]。本研究結果顯示，參松養心膠囊和美托洛爾片對CHF時連續心率減速力都有明顯降低作用，治療前后比較差異有統計學意義；治療后參松養心組和美托洛爾組比較差異無統計學意義；通過猝死風險分層來評價參松養心組和美托洛爾組，發現其治療后參松養心組和美托洛爾組CHF的猝死風險都較治療前明顯降低，統計學分析有明顯差異；治療后兩組間的比較差異無統計學意義。不良反應因發生病例數量有限，未行統計學分析，初步觀察未見明顯差異。

綜上所述，參松養心膠囊可以調節CHF患者自主神經功能紊亂，安全可靠，耐受性好，尤其對于嚴重心動過緩、急性心力衰竭和嚴重水鈉潴留的患者開辟一種新的治療途徑。其作為一種新的治療手段，治療方案和標準尚待進一步規范和統一，毒副作用、應用時機、作用機制等問題有待進一步探討。

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DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.014

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①計量單位符號和國際單位制(SI)詞頭。②數學式中的運算符號、指數和對數函數符號、特殊常數符號、縮寫符號等。例如：Σ(連加)，In(自然對數)，lg(常用對數)，lim(極限)，π(圓周率)，max(最大值)，pH值，AUC(曲線下面積)，RSD(相對偏差)，t1/2(半衰期)等。③生物學中亞族以上(含亞族)的拉丁文學名及定名人。④化學元素符號。⑤儀器、元件、樣品等的型號和代號。⑥用作序號和編號的字母。例如：附錄A，組B。⑦外文的人名、地名、書名和機關名以及縮略語、首字母縮寫詞等。

《醫藥導報》編輯部

2015-06-02

2015-08-11

*長江航運管理局科研課題(20130014)

師幸偉(1979-)，男，河南偃師人，副主任醫師，碩士，主要從事心血管疾病臨床和基礎研究。電話：027-82451632，E-mail：W143000115@163.com。

謝剛(1964-)，男，湖北蘄春人，主任醫師，碩士，主要從事心血管疾病臨床和基礎研究。電話：027-82451632，E-mail：xiegang509@sina.com。

R286；R541.6

B

1004-0781(2015)12-1603-03