閉環肌松注射系統反饋調節苯磺順阿曲庫銨用藥的精確性研究*

郭瑞，李建賓，王立勛，何婉雯，李輝，陳友利

(南方醫科大學附屬小欖醫院麻醉科，中山 528415)

·藥物與臨床·

閉環肌松注射系統反饋調節苯磺順阿曲庫銨用藥的精確性研究*

郭瑞，李建賓，王立勛，何婉雯，李輝，陳友利

(南方醫科大學附屬小欖醫院麻醉科，中山 528415)

目的觀察閉環肌松注射系統反饋調節苯磺順阿曲庫銨用藥的精確性。方法選擇擬行腹腔鏡下膽囊切除手術患者200例(年齡20～40歲，ASAⅠ或Ⅱ級)，采用隨機數字表法分為兩組。對照組(n=100)持續輸注苯磺順阿曲庫銨1.5～2.0 μg·kg-1·min-1，直至手術結束前30 min，若肌松不能滿足手術要求則追加0.05 mg·kg-1。治療組(n=100)采用閉環肌松監測下負反饋調控輸注苯磺順阿曲庫銨，閉環控制參數設置為：增藥條件為4個成串刺激肌松監測(TOF)恢復至8%，增藥速度2.5 μg·kg-1·min-1，維持速度0.33 μg·kg-1·min-1，肌松監測刺激電流60 mA，脈沖寬度200 μs。記錄對比兩組Cooper評分、苯磺順阿曲庫銨用量及肌力達恢復指數、TOFr75、TOFr90的時間，檢測兩組意識深度指數(NI)對蘇醒期呼之睜眼以及定向力恢復的預測概率(Pk)，建立回歸方程并預測半數有效劑量(ED50)、95%有效劑量(ED95)對應的NI。結果治療組肌松效果評分顯著高于對照組(P<0.01)，治療組肌力達恢復指數、TOFr75、TOFr90的時間以及單位時間千克體質量的苯磺順阿曲庫銨用量顯著低于對照組(P<0.01)。兩組患者對呼之睜眼與定向力恢復的Pk均顯著高于0.5(P<0.01)；治療組Pk均顯著高于對照組(P<0.01)；回歸方程預測治療組ED95顯著低于對照組(P<0.01)，而兩組ED50差異無統計學意義(P>0.05)。結論閉環肌松注射系統反饋苯磺順阿曲庫銨用藥較傳統方法的精確性高，為氣管插管提供了更好的肌松效果，減少蘇醒時間，增加NI對患者蘇醒的Pk。

苯磺順阿曲庫銨；肌松劑；閉環肌松注射系統；精確性

閉環肌松注射系統(close-loop muscle relaxant injection system，CLMRIS)是將機體對肌松藥物作用后的肌肉松弛程度及時反饋，并根據這種反饋效應調節藥物的輸注速率，調定點是所期望的藥物效應和預期的松弛[1]。本研究擬觀察CLMRIS在圍麻醉期間肌松及恢復的相關指標，并與傳統方式比對，旨在評價CLMRIS是否可提高苯磺順阿曲庫銨用藥的精確性及可控性，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究經醫院倫理委員會審查和批準。志愿者知情并簽署知情同意書。選擇2013年3月1日—2014年9月31日，無聽力障礙、語言困難、神經系統功能紊亂，術前未用影響中樞系統的藥物治療，中專(高中)以上文化程度，擬行腹腔鏡下膽囊切除手術患者200例(年齡20～40歲，體質量50～75 kg，ASAⅠ或Ⅱ級)，采用隨機數字表法分為兩組。治療組(n=100)采用閉環肌松注射系統輸注苯磺順阿曲庫銨。對照組(n=100)采用恒速泵注，麻醉醫生通過經驗調控給藥速度。兩組患者一般情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2 方法

1.2.1 術前準備 所有患者術前常規禁飲、禁食、不用術前藥。入室后，面罩吸氧，監測心率(heart rate，HR)、平均動脈壓(mean artery pressure，MAP)、血氧飽和度(oxygen saturation，SpO2)、 心電監護(electro cardio gram，ECG)，放置Narcotrend監測儀(型號：Narcotrend-compact，機身號：T0898610，德國)電極監測意識深度指數。放置肌松監測電極，用酒精棉球清潔皮膚，將遠心端電極置于尺側屈腕肌與橈神經的交叉處，近心端電極置于肘部尺神經2～3 cm處。傳感器放置在手部虎口處，并以膠布固定。傳感器連接線出線端與食指指向一致。

1.2.2 麻醉誘導及維持方法 所有患者鎮靜鎮痛麻醉藥誘導與維持分別靜脈靶控輸注丙泊酚注射液(北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，批準文號：國藥準字J20130013，規格：20 mL：0.2 g)血藥濃度3 μg·mL-1，瑞芬太尼注射液(宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20030198，規格：1 mg)3 μg·mL-1全憑靜脈麻醉，兩組均使用靶控微量注射泵(北京思路高醫療科技有限公司生產，批號：CP-700TCI型輸注泵)。肌松藥物均采用靜脈注射用苯磺順阿曲庫銨注射液(東英藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20123332，規格：10 mg)，對照組持續輸注苯磺順阿曲庫銨1.5～2.0 μg·kg-1·min-1，直至手術結束前30 min，若肌松不能滿足手術要求則追加0.05 mg·kg-1。治療組采用閉環肌松監測下負反饋調控輸注苯磺順阿曲庫銨，閉環控制參數設置為：增藥條件為4個成串刺激肌松監測(train of four stimulation，TOF)8%，增藥速度2.5 μg·kg-1·min-1，維持速度0.33 μg·kg-1·min-1，肌松監測刺激電流60 mA，脈沖寬度200 μs。所有患者誘導藥后4 min后行氣管內插管，連接麻醉機，進行控制呼吸，潮氣量8～10 mL·kg-1，呼吸頻率10～12次·min-1。

1.3 指標觀察 對比兩組誘導后氣管插管的Cooper評分：Cooper法[2]評定氣管插管條件(0分：喉鏡無法檢查，聲門緊閉，插管時有咳嗽；1分：喉鏡檢查困難，聲門靠攏，插管時輕微咳嗽；2分：喉鏡檢查尚可，聲門活動，插管時輕微膈肌活動；3分：喉鏡檢查容易，聲門開放，插管無反應。總分8～9分為優秀，6～7分為良好，3～5分為一般，0～2分為差)。

記錄并計算兩組患者單位千克體質量及時間內苯磺順阿曲庫銨用量，記錄肌力恢復指數(T1從25%恢復至75%的時間)、TOFr75(TOFr從25%恢復至75%的時間)、TOFr90(TOFr從25%恢復至90%的時間)。根據2006年4月美國麻醉醫師學會工作組發表的《術中知曉和腦功能監測的臨床實踐建議》中有關“清醒狀態、麻醉深度、全身麻醉”的定義，評價并記錄蘇醒期間意識深度指數(narcotrend index，NI)恢復至淺鎮靜狀態的B1亞級(NI85～90)時，患者對刺激呼之睜眼以及定向力恢復的相關數據，并計算預測概率(prediction probability，Pk)，首先通過Spearman相關分析，計算Somers’d值，并根據推薦公式計算Pk[3-4]。

若Pk>0.6，根據85～90中的NI值對應的Pk建立患者對刺激呼之睜眼以及定向力恢復Logistic回歸方程

最后根據回歸方程推算ED50(Pk=0.50時對應的NI值)、ED95(Pk=0.95時對應的NI值)。

2 結果

兩組患者的性別構成比、年齡、體質量、輸液量、出血量、手術時間等一般情況差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。治療組Cooper評分顯著高于對照組(t=16.495 0，P<0.01)，治療組肌力達恢復指數、TOFr75、TOFr90的時間以及單位時間千克體質量的苯磺順阿曲庫銨用量顯著低于對照組(t=7.647 4～15.368 4，P<0.01)。兩組患者呼之睜眼與定向力恢復的預測概率Pk顯著高于0.5(χ2=5.685 7～7.542 8，P<0.01)；治療組Pk均顯著高于對照組(t=5.364 2，P<0.01)；回歸方程預測治療組的ED95顯著低于對照組(χ2=4.238 5，P<0.01)，而兩組ED50差異無統計學意義(P>0.05)。見表2，3。

3 討論

全身麻醉使用骨骼肌阻斷藥物使全身肌肉松弛，為氣管插管提供了便利條件，也可防止患者術中對傷害性刺激發生體動反應。傳統方式下麻醉醫生通常通過經驗估計藥物作用時間或觀察呼吸運動、體動反應，肌力來判斷是否需追加藥物。但憑借這種主觀判斷，骨骼肌阻斷藥使用過量會造成浪費，一些具有組胺釋放作用的，還會導致血流動力學異常，使用不足時或血藥濃度忽高忽低時，術中體動造成風險增加。

表1 兩組患者性別構成比、年齡、體質量、輸液量、出血量、手術時間的比較

Tab.1 Comparison of constituent ratio，age，weight，amount of infusion，bleeding volume and operation time between two groups of patients

組別性別男/例女/例年齡/歲體質量/kg輸液量出血量mL手術時間/h對照組485248．5±10．567．4±7．2475．0±25．052．0±6．01．1±0．3治療組495149．6±7．966．5±7．4480．0±30．053．0±5．01．1±0．2

表2 兩組Cooper評分、苯磺順阿曲庫銨用量及肌力達恢復指數、TOFr75、TOFr90的時間

Tab.2 Comparison of Cooper score，cisatracurium dosage，muscle recovery index，and the time of TOFr75and TOFr90between two groups of patients

組別Copper評級/分肌松藥物用量/(μg·kg-1·h-1)恢復指數TOFr75TOFr90min對照組6．5±0．41136．94±5．4223．62±3．3420．75±4．2629．52±6．23治療組8．3±0．36?1124．31±6．23?117．16±3．23?114．92±4．62?123．56±5．86?1

與對照組比較，*1P<0.01

Compared with control group，*1P<0.01

表3 兩組患者Cooper評分及阿曲庫胺用量和肌力恢復相關指數的比較

Tab.3 Comparison of Cooper score, dosage of cisatracurium and muscle recovery index between two groups

組別與指標PkPk與參數間的回歸方程Pk對應的NI值ED50ED95對照組 呼之睜眼0．870±0．023?1ln[Pk/(1-Pk)]=-5．690+0．088X64．698．119 定向力恢復0．801±0．048?1ln[Pk/(1-Pk)]=-9．633+0．127X75．8599．034治療組 呼之睜眼0．951±0．016?1?2ln[Pk/(1-Pk)]=-8．785+0．135X65．07486．885?2 定向力恢復0．906±0．039?1?2ln[Pk/(1-Pk)]=-14．360+0．191X75．18390．599?2

Pk值與Pk值=0.5比較，χ2=5.685 7～7.542 8，*1P<0.01；與對照組比較，t=5.364 2～6.769 4，*2P<0.01

Pkcompared withPk=0.5，χ2=5.685 7～7.542 8，*1P<0.01；compared with control group，t=5.364 2-6.769 4，*2P<0.01

CLMRIS采用電刺激運動神經，最常用的方法是通過4個成串刺激，頻率2 Hz，波寬0.2～0.3 ms刺激尺神經記錄拇指內收肌的，利用加速度儀記錄拇指內收位移時的加速度變化，經換能器變成點信息然后放大，再經信息分析處理顯示為4個肌顫搐矩形波T1-4，并計算TOF比值(T4/T1)，代表突觸前受體阻滯的程度，該阻滯程度通過信息處理后可直接顯示或直接將數據傳輸給負反饋肌松藥物輸注模塊，指導藥物輸注的停止或加速，從而使肌松阻滯程度維持在一定的程度[5]。

本研究引入統計參數Pk評價患者對刺激呼之睜眼以及定向力恢復準確度，并通過意識恢復至淺鎮靜狀態(B1亞級)時的NI值(85～90)和Pk建立Logistic回歸方程推算ED50(Pk=0.50時對應的NI值)、ED95(Pk=0.95時對應的NI值)。Pk的范圍為0～1，當Pk值為1時，說明監測指標預測麻醉深度的正確率為100%；當Pk值為0.5時說明該麻醉深度監測指標正確預測麻醉深度的機會為50%，僅是一種隨機猜測，沒有預測作用，因為預測事件的發生于不發生概率原本就是50%，該Pk沒有意義[6-7]。Pk值需要與0.5進行統計對比，由此判斷有無統計學意義。考慮Pk接近0.5時預測能力較弱，故本研究只對Pk值大于0.6的參數建立Logistic回歸方程，(Pk=0.50時對應的NI值)、ED95(Pk=0.95時對應的NI值)并計算Pk95%時對應的改參數數值(ED95)，這對臨床麻醉指導復蘇的意義會更明顯。

本試驗中筆者觀察到治療組Cooper評分顯著高于對照組，而單位時間及千克體質量的苯磺順阿曲庫銨用量則顯著低于對照組。對照組麻醉醫生根據經驗無法做到精準用藥，更無法全面估計個體化差異，在氣管插管、切皮等高刺激前傾向于過量使用肌松藥物，而在手術進行期間即使超劑量使用血藥濃度也不易恒定。閉環肌松注射系統通過自動負反饋調節，當肌松阻滯程度低于預定要求時，注射系統自動追加劑量，當肌松阻滯程度達到預定要求時，系統停止給藥，它真實客觀反映了不同個體、同一個體不同時期對肌松藥物的清除及代謝情況，有利于個性化和精確化[8]，血藥濃度穩定，一方面避免了無謂的浪費，另一方面避免了血藥波動谷底時體動反應的發生。

另一方面，在蘇醒期的觀察中，由于肌松監測與輸注系統的數字一體化、精確化，閉環肌松注射系統可以準確的指導停藥時機，并可有效預防術后肌松殘余，因此治療組肌力達恢復指數、TOFr75以及TOFr90的時間顯著低于對照組。肌松監測的精確化也是目前國際上推薦的預防蘇醒期肌松殘余作用的策略之一[9]。

兩組患者患者NI恢復至85～90時，呼之睜眼與定向力恢復的Pk顯著高于0.5，關于Narcotrend預測麻醉深度的準確性國內外已有許多研究[7]，治療組呼之睜眼與定向力恢復的Pk均顯著高于對照組。肌力恢復在一定程度上影響著復蘇的進程，治療組個體化用藥，減少蘇醒時間的離散趨勢，從而使治療組的預測精準度進一步提高。在建立回歸方程進行預測時，筆者發現治療組對呼之睜眼與定向力恢復的ED95的NI指數顯著低于對照組，換言之治療組對呼之睜眼與定向力恢復Pk精準到95%所需的NI低于對照組，可能因為對照組Pk精準度受肌力恢復因素影響而下降，所以需要更高的NI加以彌補，這也間接反映了治療組較對照組有著更高的Pk。

總之，閉環肌松注射系統反饋肌松劑用藥較傳統方法的精確性高，為氣管插管提供了更好的肌松效果，減少蘇醒時間，增加NI對患者蘇醒的Pk。

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Investigation of Feedback Regulation of Close-loop Muscle Relaxant Injection System on Accuracy of Cisatracurium Besilate Usage

GUO Rui, LI Jianbin, WANG Lixun, HE Wanwen, LI Hui, CHEN Youli

(DepartmentofAnesthesiology,XiaolanHospitalofSouthernMedicalUniversity,Zhongshan528415,China)

Objective To investigate feedback regulation of close-loop muscle relaxant injection system on accuracy of cisatracurium besilate usage. Methods Two hundred patients undergoing laparoscopic cholecystectomy surgery, aged 20 to 40 years old, at ASA Ⅰ or Ⅱ, were randomly divided into two groups: control group and treatment group (n=100 each group).In the control group, the patients received injection of cisatracurium besilate with closed-loop muscle relaxant injection system at 1.5-2.0 μg·kg-1·min-1, until 30 min before the end of surgery； if the muscle relaxant level could not meet the requirement of the operation, extra 0.05 mg·kg-1was added.The treatment group was adopted closed-loop muscle relaxant monitoring under negative feedback regulation of infusion cisatracurium, and the close-loop control parameters were set to: drug was added when TOF was 8%, and injection speed was 2.5 μg·kg-1·min-1, maintaining speed was 0.33 μg·kg-1·min-1, the stimulus current for monitoring muscle relaxant was 60 mA , and the pulse width was 200 μs.The Cooper score, cisatracurium dosage, and muscle recovery index, TOFr75and TOFr90of the two groups were compared.Prediction probability (Pk) of NI on awakening period of eye opening and directional force recovery of the two groups were detected, and regression equation was established to predict ED50and ED95related NI . Results Cooper score was significantly higher in the treatment group than in the control group (P<0.01).Muscle recovery index, TOFr75, TOFr90, and cisatracurium dosage per unit time and body mass were significantly lower in the treatment group than in the control group(P<0.01).Pkof NI on awakening period of eye opening and directional force recovery of the two groups were higher than 0.5； andPkof the treatment group were significantly higher than those of the control group (P<0.01). Regression equation predicted that ED95was significantly lower in the treatment group than in the control group (P<0.01), while the ED50between the two groups has no significant difference (P>0.05). Conclusion The accuracy of closed loop muscle relaxant injection system is higher than that of the traditional method, it provides better muscle relaxation effect for tracheal intubation, reduces recovery time, increases thePkof NI on patient awakening.

Cisatracurium; Muscle relaxant； Closed loop muscle relaxant injection system； Accuracy

2015-01-23

2015-03-18

*廣東省中山市科技計劃項目(2014A1FC117)

郭瑞(1979-)，男，湖北天門人，副主任醫師，學士，研究方向：麻醉學。電話：(0)13425428867，E-mail：guorui20058@126.com。

李建賓(1969-)，男，河南南陽人，主治醫師，學士，從事臨床麻醉工作。電話：0760-88662120-6370，E-mail：renxiaoyin20058@126.com。

R971.2；R619

B

1004-0781(2015)12-1599-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.013