抗栓藥物的研究進(jìn)展*

羅文蘋，羅素新

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

·特約稿·

抗栓藥物的研究進(jìn)展*

羅文蘋，羅素新

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

抗栓藥物是防治心血管疾病的基石，包括抗血小板藥物和抗凝藥物兩大類。近年來，新型抗栓藥物不斷發(fā)展，并得到指南推薦。該文旨在總結(jié)臨床常用的抗栓藥物及新型抗栓藥物的作用機(jī)制及特點(diǎn)，為臨床藥師和臨床醫(yī)師的醫(yī)療工作提供參考。

抗血小板藥物；抗凝藥物；心血管疾病

近年來，心血管疾病已成為人類健康的主要威脅，其發(fā)生發(fā)展與動(dòng)脈粥樣斑塊破裂、血栓形成及血栓栓塞等因素密切相關(guān)。因此，抗栓藥物成為防治心血管疾病的重要基石。隨著新型抗栓藥物的不斷涌現(xiàn)，臨床藥師和臨床醫(yī)師掌握每種抗栓藥物的作用機(jī)制、特點(diǎn)、性能和適應(yīng)證等對(duì)于合理選擇抗栓藥物具有重要的意義。

1 抗血小板藥物

高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥及吸煙等危險(xiǎn)因素可以導(dǎo)致動(dòng)脈血管內(nèi)皮損傷，血液中脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)膜下，形成動(dòng)脈粥樣斑塊。隨著年齡的增長斑塊逐漸增長，血管腔狹窄逐漸加重，從無癥狀到引起相應(yīng)的臨床癥狀。早期可表現(xiàn)為穩(wěn)定性心絞痛、間歇性跛行。當(dāng)斑塊破潰或產(chǎn)生裂隙時(shí)，血小板迅速粘附于暴露的血管內(nèi)皮下組織，通過血栓素A2、凝血因子Ⅱ、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)等受體通道激活，經(jīng)過一系列內(nèi)在反應(yīng)，最終激活血小板上的凝血因子Ⅰ結(jié)合位點(diǎn)，即糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，激活的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合并最終引起血小板的聚集和血栓形成，此時(shí)可表現(xiàn)為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)、缺血性卒中、肢體缺血壞死等癥狀。由此可見，激活的血小板是ACS血栓形成的核心。根據(jù)阻斷的激活通道不同，抗血小板藥物分為以下幾種類型。

1.1 環(huán)氧酶抑制藥 臨床上最常用的是阿司匹林。其主要通過抑制環(huán)氧酶阻礙花生四烯酸向血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)轉(zhuǎn)化，后者是血小板聚集的強(qiáng)誘導(dǎo)劑。阿司匹林口服后經(jīng)腸道完全吸收，半衰期為2～15 h，作用強(qiáng)度及部位呈劑量依賴性[1]，通過腎臟排泄。阿司匹林常用于冠心病、急性血栓的防治，與ADP受體拮抗藥聯(lián)合使用可以顯著減少支架后血栓形成。冠心病患者推薦劑量為75～100 mg·d-1，常見的不良反應(yīng)有出血、胃腸道反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)等。在使用時(shí)需要注意，阿司匹林禁用于有活動(dòng)性消化性潰瘍患者，在肝功能不全、血小板減少或與抗凝藥物聯(lián)用時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，外科手術(shù)前需先停藥7～10 d。

1.2 ADP受體拮抗藥

1.2.1 氯吡格雷 氯吡格雷是第2代ADP受體拮抗藥，屬于噻吩并吡啶類藥物，口服后通過肝臟細(xì)胞色素酶P450(CYP)轉(zhuǎn)化為活性代謝物，不可逆地與P2Y12受體結(jié)合，阻止血小板的聚集。另可減少有功能的ADP受體的數(shù)量并抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷半衰期約8 h，標(biāo)準(zhǔn)劑量75 mg·d-1服用3 d后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，300 mg負(fù)荷劑量能夠在3 h內(nèi)完全達(dá)到抗血小板效果。氯吡格雷常見的不良反應(yīng)有出血、胃腸道反應(yīng)。盡管血小批TXA2與氯吡格雷的藥動(dòng)學(xué)存在相互影響，但血小板TXA2仍是預(yù)防抗血小板藥物消化道損傷的首選。根據(jù)對(duì)CYP2C19親和性不同，應(yīng)避免使用奧美拉唑、埃索美拉唑。

1.2.2 替格瑞洛 替格瑞洛為環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑，與氯吡格雷不同，替格瑞洛無需肝臟代謝而直接作用于ADP受體，起效更迅速，且抗血小板作用可逆。口服后約30 min起效，作用持續(xù)3～4 d，停藥后作用消除較快，方便外科手術(shù)。負(fù)荷劑量180 mg能在30 min內(nèi)迅速發(fā)揮抗血小板作用，維持劑量為90 mg，bid。血小板功能提示不管是負(fù)荷劑量抑或維持劑量，替格瑞洛對(duì)血小板功能抑制率均顯著高于氯吡格雷[2]。大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究PLATO研究對(duì)比了替格瑞洛和氯吡格雷用于ACS患者預(yù)防心血管事件的長期療效，研究結(jié)果提示替格瑞洛預(yù)防心血管事件的療效顯著優(yōu)于氯吡格雷，二者安全性相似[3]。替格瑞洛最常見的藥物不良反應(yīng)是呼吸困難，皮下出血，瘀斑和鼻出血，發(fā)生率高于氯吡格雷。需要注意的是因聯(lián)合用藥可導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，替格瑞洛片禁止與強(qiáng)效CYP3A4抑制藥聯(lián)用。

1.3 血小板膜糖蛋白(platelet glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥 GPⅡb/Ⅲa受體通路是血栓形成的最后步驟，因此GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥是當(dāng)今作用最強(qiáng)的抗血小板藥物，臨床常用藥物包括阿昔單抗、埃替巴肽、替羅非班等，常用于持續(xù)性缺血或高危患者及準(zhǔn)備行PCI的患者，目前這些藥物僅能從靜脈或冠狀動(dòng)脈給藥。

2 傳統(tǒng)抗凝藥物

血液凝固過程一般分為內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑(其中包括凝血的共同途徑)，兩條凝血途徑的主要區(qū)別在于啟動(dòng)方式及參加的凝血因子不同，結(jié)果形成兩條不同的凝血因子X激活通路。抗凝藥物從各個(gè)途徑阻斷上述凝血途徑，可用于預(yù)防和治療栓塞性腦卒中、心腔內(nèi)附壁血栓形成、靜脈血栓栓塞癥(venous thrombo embolism，VTE)，包括肺動(dòng)脈栓塞(pulmonary embolism，PE)和肢體深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)等，傳統(tǒng)的抗凝藥物包括華法林和肝素。

2.1 華法林 華法林為口服維生素K拮抗藥，主要抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，同時(shí)還可以抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用，故抗凝作用強(qiáng)。華法林需等待已合成的凝血因子耗竭后方能起效，故服用后需36～72 h起效，半衰期長達(dá)36～42 h。華法林可用于預(yù)防心房顫動(dòng)(房顫)以及瓣膜置換術(shù)后血栓形成，預(yù)防和治療VTE。華法林易與多種食物藥物發(fā)生相互作用，治療窗狹窄，出血風(fēng)險(xiǎn)高，使用時(shí)需頻繁監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international standard ratio，INR)，個(gè)體差異明顯，這些特點(diǎn)都限制它的臨床使用。

華法林的使用多是依靠臨床經(jīng)驗(yàn)，一般推薦華法林初始劑量為3 mg，對(duì)老年、肝功能不全、高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者初始劑量應(yīng)降低，不推薦使用初始沖擊量，否則可能使蛋白C活性下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致并發(fā)血栓。常規(guī)服藥以后3 d監(jiān)測(cè)INR，若INR<1.5，應(yīng)增加0.5 mg·d-1；若INR>1.5，可暫不增加劑量，7 d后再測(cè)定INR；若INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可增加1 mg·d-1。服用華法林時(shí)需要頻繁監(jiān)測(cè)INR值，監(jiān)測(cè)的頻率應(yīng)為第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍)，每4周查1次INR。使用華法林時(shí)常見的不良反應(yīng)是出血，最常見的是鼻出血，可給予維生素K1對(duì)癥治療。

2.2 肝素 肝素是非選擇性的間接凝血酶抑制藥，臨床使用廣泛，分為普通肝素和低分子肝素兩種制劑，二者比較見表1。普通肝素通過與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，增強(qiáng)后者對(duì)凝血酶的中和作用，加速凝血酶的失活，同時(shí)滅活凝血因子Ⅱa、Ⅻa、Ⅺa、Ⅹa、Ⅸa，對(duì)內(nèi)外源凝血途徑均有抑制作用。低分子肝素是普通肝素的短鏈劑，與普通肝素相比，低分子肝素只能結(jié)合抗凝血酶Ⅲ，對(duì)Ⅹa因子抑制作用更強(qiáng)，而對(duì)其他凝血因子影響較小，具有更高的生物利用度和安全性，無需監(jiān)測(cè)活化部分凝血時(shí)間(activeated partial thromboplastin time，APTT)。普通肝素和低分子肝素均有發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少(heparin induced thrombocytopenia，HIT)的風(fēng)險(xiǎn)，但普通肝素風(fēng)險(xiǎn)更高，常見的不良反應(yīng)為出血，可用魚精蛋白中和。

2.2.1 低分子肝素鈣 低分子肝素鈣具有高抗因子Ⅹa和Ⅱa因子活性(約3.2：1)，皮下注射后生物利用度近100%，3 h達(dá)血藥濃度峰值，半衰期為2.2～3.6 h，常規(guī)劑量為0.4 mL，q12h，總治療時(shí)間一般不超過6 d。常用于預(yù)防和治療靜脈血栓性疾病，不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波型心肌梗死急性期。與肝素鈉相比，低分子肝素鈣中的鈣鹽較鈉鹽更適合用于心腎功能不全的患者，耐受性良好。

2.2.2 肝素鈉 肝素鈉為普通肝素制劑，皮下、肌內(nèi)或靜脈注射吸收良好。靜脈滴注給予負(fù)荷劑量可立即發(fā)揮抗凝效應(yīng)，否則起效時(shí)間取決于滴速。皮下注射一般在20～60 min內(nèi)起效，有個(gè)體差異。靜脈注射后半衰期為1～6 h，與用量有相關(guān)性。肝素鈉主要通過與內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞結(jié)合被滅活，腎臟排泄。常見的藥物不良反應(yīng)包括出血、血小板減少、骨質(zhì)疏松，較低分子肝素發(fā)生率更高。

表1 普通肝素和低分子肝素兩種制劑的比較

3 新型口服抗凝藥

上述的抗凝藥物已在臨床廣泛使用，但均有其不足。近年來，起效快、安全性高、無需常規(guī)監(jiān)測(cè)的新型口服抗凝藥物不斷涌現(xiàn)，為臨床提供了更為有效、方便、安全的選擇。

3.1 達(dá)比加群酯 達(dá)比加群酯為一強(qiáng)效、可逆的直接凝血酶抑制藥，本身無抗凝活性，口服后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為有活性的達(dá)比加群。其抗凝作用強(qiáng)，對(duì)游離和與血栓結(jié)合的凝血酶均有抑制作用。口服后1～2 h達(dá)血漿峰值，半衰期為12～17 h，80%經(jīng)腎臟排泄。RE-MODEL、RE-MOBILIZE、RE-NOVATE 3項(xiàng)研究均為達(dá)比加群酯針對(duì)全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE一級(jí)預(yù)防的Ⅲ期研究，研究顯示達(dá)比加群酯減少深靜脈血栓形成及相關(guān)死亡率的療效與伊諾肝素類似，二者出血的發(fā)生率相似[4-6]。RE-LY研究比較了達(dá)比加群酯和華法林用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者腦卒中和體循環(huán)栓塞事件的有效性[7]。該研究共納入患者18 113例，結(jié)果顯示，口服達(dá)比加群酯150 mg，bid，較華法林可顯著減少腦卒中和全身性栓塞發(fā)生率，而大出血和致死性出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。口服達(dá)比加群酯110 mg，bid，預(yù)防卒中和系統(tǒng)栓塞的療效與華法林作用相當(dāng)，但可以顯著減少大出血、致死性出血和顱內(nèi)出血的發(fā)生率。然而，達(dá)比加群酯尚且存在一些不足，如缺乏特異性拮抗藥，因藥物大部分通過腎臟代謝，對(duì)于腎功能不全的患者需要減量或禁用。雖然不經(jīng)CYP系統(tǒng)代謝，與大多數(shù)食物、藥物相互影響小，但是作為P-糖蛋白的底物，達(dá)比加群酯可受作用于P-糖蛋白的藥物影響，如胺碘酮、利福平、克拉霉素等。

3.2 利伐沙班 利伐沙班是全球第一個(gè)口服直接抑制凝血因子Xa藥，抑制游離和結(jié)合的Ⅹa因子，阻止凝血因子Ⅰ向纖維蛋白轉(zhuǎn)化，同時(shí)還可以減少凝血酶的生成[8]。口服后2～4 h達(dá)血漿峰值，半衰期為3.2～9.1 h，老年患者半衰期延長至11～13 h，1/3以藥物原型由腎臟排泄，另外2/3經(jīng)肝臟代謝。除在冠心病二級(jí)預(yù)防的ATLAS ACS 2-TIMI 51研究中，利伐沙班顯示出血風(fēng)險(xiǎn)略高于安慰藥以外，多項(xiàng)大型臨床研究，如骨關(guān)節(jié)術(shù)后預(yù)防VTE形成的RECORD系列研究[9-13]，治療VTE的EINSTEIN研究及非瓣膜性房顫的ROCKET AF研究證實(shí)使用利伐沙班發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)與伊諾肝素及華法林相似[14-15]。同樣，缺乏特異性拮抗藥也是利伐沙班的不足之處。其他不足包括除了不能與強(qiáng)效CYP3A4抑制藥聯(lián)用外，利伐沙班同時(shí)與糖蛋白P抑制藥相互作用，且對(duì)肝臟有一定影響。

3.3 阿哌沙班 阿哌沙班為凝血因子Ⅹa抑制藥，其作用具有高效性和選擇性。阿哌沙班口服后主要經(jīng)上消化道吸收，3～4 h達(dá)血藥峰濃度，給藥約3 d后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，終末半衰期約12 h，容易清除。主要以原型藥物經(jīng)膽汁和隨尿排泄，腎臟清除約占總清除的27%，而且阿哌沙班不會(huì)產(chǎn)生具有藥理學(xué)活性的人體特異的代謝產(chǎn)物或循環(huán)代謝產(chǎn)物，因此預(yù)期不會(huì)產(chǎn)生未知的嚴(yán)重不良事件[16]。阿哌沙班的血藥濃度受種族、食物、年齡、性別、體質(zhì)量、肝損傷影響小，因此在這些患者中使用無需調(diào)整劑量，使用非常方便，是目前較為理想的新型抗凝藥。

ARISTOTLE試驗(yàn)和AVERROES試驗(yàn)均為阿哌沙班對(duì)房顫患者卒中預(yù)防的Ⅲ期研究[17-18]。試驗(yàn)分別對(duì)比了華法林及阿司匹林，兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均提示阿哌沙班效果更優(yōu)，且安全性良好。納入3 057例患者的ADVANCE-2研究比較了阿哌沙班與依諾肝素預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的療效和安全性[19]。結(jié)果表明與皮下注射依諾肝素相比，在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后次日開始服用阿哌沙班2.5 mg，bid，可以有效預(yù)防血栓形成，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。同樣的結(jié)論出現(xiàn)在預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的ADVANCE-3研究中[20]。

3.4 新型口服抗凝藥物在指南中的地位 新型口服抗凝藥物的地位日趨重要，在近年來的指南中得到體現(xiàn)。2012年《歐洲心臟病學(xué)會(huì)房顫管理指南》將新型口服抗凝藥列為與華法林同一證據(jù)級(jí)別的推薦[21]。ACCP9指出，如拒絕和不能配合注射LMWH或間歇充氣加壓裝置(intermittent pneumatic compression device，IPCD)治療，推薦優(yōu)先應(yīng)用阿哌沙班或達(dá)比加群酯(如阿哌沙班或達(dá)比加群不可獲得，再考慮更換利伐沙班或調(diào)整劑量的維生素K拮抗藥)而非其他的預(yù)防措施(證據(jù)級(jí)別1B)[22]，這也是基于阿哌沙班和達(dá)比加群酯現(xiàn)有的循證學(xué)證據(jù)中表現(xiàn)出來的良好療效和安全性所決定的。目前4種藥物缺乏“頭對(duì)頭”研究，凝血酶抑制藥和凝血因子Ⅹa抑制藥究竟誰更勝一籌還不得而知。但模型和體外數(shù)據(jù)分析顯示，隨著酶稀釋度的增加，凝血因子Ⅹa組凝血時(shí)間延長較凝血酶組曲線上升更加平緩，提示凝血酶抑制藥的治療窗可能較窄，而將凝血因子Ⅹa抑制藥維持在合適劑量范圍可能比凝血酶抑制藥容易[23]。

4 結(jié)束語

新的抗血小板藥物已經(jīng)顯現(xiàn)出卓越的臨床效果，并獲得廣泛應(yīng)用。理想的抗凝藥應(yīng)該具備以下特點(diǎn)：口服給藥、無食物和藥物間相互作用、固定劑量、無需常規(guī)監(jiān)測(cè)、有拮抗藥、價(jià)格合理等。抗栓是治療各種血栓栓塞性疾病的核心，了解各類抗栓藥物的作用機(jī)制以及新型抗栓藥物的特點(diǎn)才能更好地預(yù)防和治療心血管疾病。

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DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.001

2015-01-19

2015-03-02

*國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2014CB542402)；國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81170112，81270210)；重慶市科委課題項(xiàng)目(CSTC2012jjA10143)；國家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助項(xiàng)目(財(cái)社[2011]170號(hào))

羅文蘋(1988-)，女，重慶人，住院醫(yī)師，碩士，主要從事心血管內(nèi)科臨床工作。電話：023-89011562，E-mail：316746232@qq.com。

羅素新(1969-)，女，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，研究方向：冠心病、高血壓、心律失常等診斷治療及介入治療。電話：023-89011562，E-mail：luosuxin0204@163.com。

R972；R54

A

1004-0781(2015)12-1551-04