仙元方凝膠直腸給藥體外釋藥規律研究

潘 雪，李娟娟，李超英，馮曉純，段曉征（長春中醫藥大學，長春130117）

仙元方凝膠直腸給藥體外釋藥規律研究

潘 雪，李娟娟，李超英*通信作者：李超英，教授，博士研究生導師，電話－13504417829，電子信箱－chaoying li＠126.com，馮曉純，段曉征
（長春中醫藥大學，長春130117）

目的 比較仙元方提取液、加不同濃度冰片仙元復方溫敏凝膠劑和不加冰片仙元復方溫敏凝膠劑直腸給藥體外釋藥規律，探討其釋藥機制。方法 采用離體直腸立式擴散池法，以總多糖和總黃酮含量為考察指標對仙元方提取液、加不同濃度冰片仙元方凝膠劑、不加冰片仙元方凝膠劑體外釋藥規律進行研究。結果 仙元復方提取液、仙元復方溫敏凝膠在6 h基本完全釋藥，所有樣品中多糖和黃酮釋放規律均符合Higuchi方程。釋放百分率：加5％冰片凝膠劑＞提取液＞加2％冰片凝膠劑＞加0.5％冰片凝膠劑＞不加冰片制劑。結論仙元復方加2％冰片凝膠劑直腸給藥體外釋藥速度及累積釋藥量顯著高于不加冰片凝膠劑，且直腸給藥具有緩慢釋藥特性，高效、安全、給藥方便。

溫敏凝膠劑；提取液；冰片；直腸給藥；體外釋藥

仙元方由仙鶴草、延胡索、地榆炭、荷葉等組成，主要含有多糖、黃酮、生物堿等有效成分［1］。具有解毒利濕、涼血止痛之功，用于治療小兒紫癜。紫癜是出血性疾病最常見的臨床癥狀，是皮膚和黏膜出血后顏色改變的總稱。臨床表現為出血點、紫癜和瘀斑，一般不高出皮面，僅于過敏性紫癜時可稍隆起，開始為紫紅色，壓不退色，以后逐漸變淺，至2周左右變黃而消退，5～13歲居多［2-3］。仙元方是治療紫癜療效明顯的方劑，臨床多采用湯藥灌腸給藥方式，由于湯藥的流動性大、黏附性差，而且給藥劑量不夠準確，從而直接影響藥物的利用率和療效。凝膠劑作為半固體制劑，其流動性小，黏附性好，增加了藥物在直腸內的滯留時間，而且給藥劑量準確、方便，安全［4］。為此，開展了仙元方溫敏凝膠劑的研制，對仙元方提取液、加冰片仙元方凝膠制劑及不加冰片仙元方凝膠制劑直腸給藥體外釋藥性進行比較研究，探討其釋藥機理。為仙元方臨床直腸給藥提供科學依據和參考。

1 儀器與材料

1.1 儀器 YB-P6型智能透皮吸收儀（天津富蘭斯電子科貿有限公司）；Al204型電子天平（梅特勒-托利多儀器有限公司）；電子恒溫水浴鍋（上海科析試驗儀器廠）；TU-1810紫外可見分光光度計（北京普析通用儀器有限責任公司）；KQ3200DB型數控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2 試藥 蘆丁（中國藥品生物制品檢定所）；苯酚（天津市光復精細化工研究所）；硫酸（西隴化工股份有限公司）；亞硝酸鈉（天津市光復精細化工研究所）；硝酸鋁（天津市光復精細化工研究所）等試劑均為分析純；冰片（國藥集團化學試劑有限公司）。

2 實驗方法與結果

2.1 實驗用動物直腸黏膜的分離 將家兔處死后立即分離直腸，將直腸洗凈后小心分離直腸黏膜，將潔凈完整的直腸黏膜置于生理鹽水中，冷藏保存，備用。

2.2 溶出介質的選擇 直腸環境近中性，并具有一定緩沖能力，因此本實驗研究選擇pH＝7.4磷酸鹽緩沖液溶液作為本實驗體外釋放度測定的介質。

2.3 體外釋藥實驗 將家兔直腸黏膜向上覆蓋在透皮吸收儀的接收池上，表皮上方覆以供給池，用夾子將供給池與接收池夾緊。將pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液注入接收池中，接收池容積為15 mL。接收池排盡氣泡后，放入轉子，水浴溫度為（37±0.5）℃，轉速為100 r/min。待溫度與轉速穩定后，分別各取同批次的2分加0.5％、2％、5％冰片的制劑2 mL置于供給池內，分別于10、30、60、120、180、240、300、360 min各取樣

5.0mL，同時補加同溫度同體積空白接收液。取釋放液用紫外-可見分光光度法測定多糖和黃酮含量［5-8］。

取同批次的3分不加冰片的制劑2mL置于供給池內，再取同批次的2分加2％冰片凝膠制劑樣品2mL置于供給池內，另外再取同批次的復方提取液2 mL置于供給池內，按上述體外釋藥實驗步驟進行實驗。試驗結果見表1～表4和圖1～圖4。

表1 仙元復方實驗樣品總多糖釋藥百分比（n＝3）％

表2 仙元復方實驗樣品總黃酮釋藥百分比（n＝3）％

表3 仙元復方實驗樣品總多糖釋藥百分比（n＝3）％

表4 仙元復方實驗樣品總黃酮釋藥百分比（n＝3）％

2.4 體外釋放規律評價 對溶出實驗中仙元復方直腸凝膠的體外釋藥曲線進行方程擬合，包括一級方程〔ln（1-Mt/M∞）＝-kt〕，Higuchi方程（Mt/M∞＝kt1/2）和零級方程（Mt/M∞＝kt），擬合分析最適體外釋藥規律符合方程［9］，分析結果見表5～表10。

表5 不加冰片仙元復方凝膠劑釋放總多糖方程擬合結果

表6 不加冰片仙元復方凝膠劑釋放總黃酮方程擬合結果

表7 加2％冰片仙元復方凝膠劑釋放總多糖方程擬合結果

表8 加2％冰片仙元復方凝膠劑釋放總黃酮方程擬合結果

表9 仙元復方提取液釋放總多糖方程擬合結果

表10 仙元復方提取液釋放總黃酮方程擬合結果

圖1 仙元復方實驗樣品總多糖累積釋放曲線

圖2 仙元復方實驗樣品總黃酮累積釋放曲線

圖3 仙元復方實驗樣品總多糖累積釋放曲線

圖4 仙元復方實驗樣品總黃酮累積釋放曲線

3 小結

仙元復方提取液與仙元復方溫敏凝膠劑體外釋藥實驗結果表明：仙元復方提取液、仙元復方溫敏凝膠在6 h基本完全釋藥。累積釋藥百分率：加5％冰片制劑＞仙元復方提取液＞加2％冰片制劑＞加0.5％冰片制劑＞不加冰片制劑。釋藥累積百分率加5％冰片制劑略高于仙元復方提取液，加5％冰片制劑略高于加2％冰片制劑，加2％冰片制劑顯著高于加0.5％冰片制劑［10］。

本實驗直腸給藥體外釋藥實驗結果可知，溫敏性凝膠制劑中的多糖和黃酮類有效成分可以通過離體直腸黏膜進入接收液，并且由于凝膠劑具有一定的黏附性，可以延長藥物停留時間，起到了一定緩慢釋放藥物的作用。但藥物也不能在直腸內滯留太久，所以需要提高凝膠制劑的透過性，本實驗加入了冰片作為促透劑，而且對加入冰片的濃度進行了考察［6］。結果表明，加5％冰片凝膠制劑成型性不夠好，黏附性不夠，為使臨床用藥更加方便，提高藥物在直腸滯留時間，減少藥物損失，選擇了成型性和黏附性較好的2％冰片溫敏凝膠劑。溫敏性凝膠劑彌補了仙元復方提取液的不足，用藥劑量準確、利用率高，給藥方便，體現了凝膠半固體藥物的優勢，具有廣泛前景。

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Rectally adm inistration of Xian Yuan Fang gel and drug release in vitro

PAN Xue，LIJuanjuan，LIChaoying*，FENG Xiaochun，DUAN Xiaozheng
（Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130117，China）

Objective To compare the regularity of rectally drug release in vitro of the xian yuan compound extract，different concentrations of borneol addition and no borneol of xian yuan fang thermo-sensitive gel，and to explore its releasemechanism.M ethods In vitro rectum vertical diffusion poolmethod was used and total polysaccharides and flavonoidswere used as review indicators to analyze the regularity of the xian yuan fang extract，different concentrations of borneol addition and no borneol of xian yuan fang thermo-sensitive gel.Results Xian yuan compound extract and xianyuan compound thermosensitive gel release completely in 6 h.The releasing regularity of polysaccharides and flavonoids in the sampleswere all accorded to Higuchiequation.The releasing percentage of joining in 5％borneol gel＞joining in 2％borneol gel＞joining in 0.5％ borneol gel＞no containing borneol.Conclusion The releasing speed and cumulative release dosage of joining in 2％borneol gelwere significsntly higher than those of no containing，and rectally administration can release drug slowly with high effectiveness，safety and convenient administration.

temperature-sensitive gels；extract；borneol；rectally；release in vitro

book=248,ebook=34

R284.2

A

2095－6258（2015）02－0248－03

10.13463/j.cnki.cczyy.2015.02.010

2014－11－04）

吉林省自然科學基金項目（201215155）。

潘 雪（1988－），男，碩士研究生，主要從事藥劑學研究。