新生兒遺傳代謝病的篩查診斷研究進展

摘要：新生兒遺傳代謝病臨床表現復雜多樣，人體內任何一個器官系統均可受累，常造成新生兒早期夭折或者終身殘疾，因而做好疾病篩查診斷對于確保新生兒健康安全具有重要意義。本文從實驗室檢測、新生兒篩查以及產前診斷三個方面對于新生兒遺傳代謝病的篩查診斷研究進展進行了綜述，以供參考。

關鍵詞：新生兒；遺傳代謝病；篩查診斷遺傳性代謝病是臨床上一種疾病種類繁多，單一病種患病率相對較低的兒科臨床病癥，但是從整體上來看，其總發病率較高，且危害較為嚴重[1，2]。在臨床上經常表現為喂養困難、食欲差、呼吸急促、嘔吐或者嗜睡、驚厥等，部分患兒還可能出現昏迷、肌張力異常等。嚴重威脅著新生兒的健康安全。本文結合國內外研究文獻，對新生兒遺傳代謝病的篩查診斷研究工作綜述如下。

1實驗室檢測

當遺傳性代謝病急性發作威脅生命時，通過常規生化檢測能夠為臨床診斷提供重要線索[3]。現階段，實驗室檢測一般是代謝性酸中毒、低血糖或者高氨血癥。其中常規評估主要由全血計數用以評估新生兒血細胞情況；利用血清電解質、碳酸氫鹽以及血氣等指標用于評估電解質平衡、陰離子間隙情況以及酸堿平衡情況；通過血尿素氮以及肌酐用于評估腎功能情況；通過膽紅素、轉氨酶以及凝血酶元時間聯合部分凝血酶時間用于評估新生兒的肝功能情況；同時還包括血氨、血糖以及尿常規測定等各項[4]。如果需要做進一步的確診試驗則應當參照新生兒可特殊的臨床表現以及常規提示是否出現異常來完成，一般主要有新生兒細胞、皮膚成纖維細胞情況以及器官組織細胞需要進行的特異酶檢測，其他還包括血和尿氨基酸、尿有機酸分析、血漿脂肪酸以及血漿酰基肉堿等情況的檢測分析，也可以直接采取DNA分析[5]。

2新生兒篩查

是指在新生兒早期根據臨床實踐經驗對某些可能導致新生兒危害的先天性遺傳代謝疾病所開展的群體普查[6]。早在1934年，挪威學者Folling就發現了PKU的檢測方法，之后迅速得到推廣應用。學者們研究出的檢測方法包括兩個途徑，一是英國學者為代表而研制出的尿液樣本，一是以美國學者Guthrie為代表研制出的血液樣本方。Guthrie利用細菌抑制法開始發現了血中苯丙氨酸的檢測價值，同時還研制推出了干血濾紙片血樣采集法，從而讓PKU的新生兒篩查方法真正得到實現。之后，Irie與Naruse通過這種干血濾紙片法對于CH進行了篩查，效果較為理想[7，8]。上世紀90年代，臨床上開始使用液相串聯質譜技術對于新生生兒遺傳代謝病進行篩查，大量的研究結果均表明其具有高靈敏性、高特異性以及高選擇性、快速檢測等優勢，能夠在短短2min內完成1個標本多達數十種小分子物質的檢測工作，換句話說能夠同時實現對于新生兒多種氨基酸、有機酸代謝紊亂以及脂肪酸氧化等缺陷病的檢測工作[9]。上海兒科醫學研究選擇104例高危患兒為研究對象，通過串聯質譜法對血濾紙片進行了檢查，發現陽性患者10例，共存在遺傳代謝病8種，患兒的總診斷陽性率達到了9.6%[10]。

現階段，美國已開始嘗試應用DNA芯片技術，主要是提取新生兒晾干血跡中的DNA，利用多聚酶鏈反應進行擴增后，在和存在數量超過25000個基因的芯片來實施雜交，通過這種方法可以檢測基因的突變情況，完成后再根據現階段采取的其它方法來完成疾病的確定工作。它的優勢在于能夠對一些其他方法難以檢測的疾病，如神經退行性病變、免疫缺陷病以及肌肉營養失調等利用一次DNA芯片技術實驗來完成，同時其高敏感、高特異以及高通量的特征也必然會對于新生兒群體篩查起到一次革命性意義。

3產前診斷

3.1代謝產物測定利用羊水上清液，通過氣相色譜、高效液相色譜以及氣相色譜/質譜聯合等手段，能夠對于新生兒可能出現的瓜氨酸血癥、精氨酰琥珀酸尿癥以及輔酶鉬缺乏癥做出診斷，其他還包括異戊酸血癥和半乳糖血癥等。[11]除此之外，通過羊水上清液聯合孕婦尿，還可以對于新手而的丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、以及戊二酸血癥iv等做出診斷。

3.2酶活性測定這是一種當前應用較廣且準確率較高的一種檢測方式。標本可以采用羊水細胞和羊水培養細胞，也可以采用絨毛組織和絨毛培養細胞來完成。考慮到新生兒每一種病癥都存在和其對應的酶缺陷，所以可以利用的活性測定底物和方也存在一定的差異。通常來說，患兒的酶活性只占據到健康人的0%~5%。據學者報道，超過100種疾病能夠通過酶測定來完成產前診斷[12]。現階段，我國已經通過羊水培養細胞和絨毛開始完成尼曼-匹克氏病以及高雪氏病、甘露糖貯積癥等多種疾病的酶測定。

3.3基因診斷對于部分無法利用羊水代謝產物測定或者酶學測定來完成的產前診斷，一般建議采用絨毛或者羊水的DNA處理[13]。如PKU，考慮到PKU的苯丙氨酸羥化酶僅僅能夠在肝細胞表達，而無法在絨毛以及羊水細胞表達，因而也無法利用絨毛或者羊水的酶學活性來對于胎兒異常來完成診斷。除此之外，如果羊水中并未發現異常代謝產物，也需要考慮利用羊水或者絨毛中的DNA來完成產前診斷。

綜上所述，經過70多年的不斷研究探索，新生兒疾病篩查工作已取得巨大成就，實驗室檢測、新生兒篩查以及產前診斷三種方法均具有較高的應用價值，應根據實際情況科學選擇利用，以促進出生人口素質的不斷提高[14，15]。

參考文獻:

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編輯/王海靜