致心律失常中藥的研究進展

摘要：中藥經(jīng)歷了數(shù)千年的臨床使用，在很多疾病的治療方面有其無可替代的療效和優(yōu)勢。中藥安全性問題越來越受到關(guān)注，以心律失常為特征的心臟毒性表現(xiàn)尤為突出。近年來，我國醫(yī)學(xué)界對部分中藥的致心律失常作用的關(guān)注度逐漸升高，相關(guān)文獻也不斷發(fā)表。本文根據(jù)文獻報道，例舉了具有致心律失常作用的49種中藥，分析了其中20種中藥通過作用于心肌細胞的鈉、鉀及鈣通道等而導(dǎo)致心律失常。通過對中藥的潛在的致心律失常作用的分析，為臨床合理使用中藥并規(guī)避其心律失常的不良反應(yīng)提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：心律失常；中藥；離子通道；機制；毒性成分心律失常（Arrhythmia）是指心律起源部位、心搏頻率與節(jié)律以及沖動傳導(dǎo)等任一項異常。心律失常是臨床上常見而又極具危險性的心血管疾病，是臨床上引起高死亡率的一個重要方面。

中藥經(jīng)歷了數(shù)千年的臨床使用，在很多疾病的治療方面有其無可替代的療效和優(yōu)勢。如今，中藥的使用越來越受到關(guān)注和重視，但中藥成分不單一，加之各中藥的配伍使用以及使用時用量過大、用法不妥、配伍不當?shù)榷a(chǎn)生各種不良反應(yīng)，其中以心律失常尤為突出。

在過去幾年中，一些已投入臨床應(yīng)用的中藥制劑因為其潛在的心臟毒性或引起嚴重的心律失常而被迫從市場撤回或推遲批準進入市場。近年來，我國醫(yī)學(xué)界對部分中藥的致心律失常作用的關(guān)注度逐漸升高，相關(guān)文獻也不斷發(fā)表。因此，對易致心律失常的中藥應(yīng)引起關(guān)注。本文即通過對近年來國內(nèi)發(fā)表的有關(guān)中藥致心律失常的文獻進行檢索及統(tǒng)計，分析整理這些藥物致心律失常作用的成分及相關(guān)機制，為臨床安全合理用藥提供參考。

1致心律失常中藥

通過對大量文獻進行檢索統(tǒng)計，總結(jié)歸類，發(fā)現(xiàn)目前已報道的具有致心律失常作用的中藥包括以下49種：川草烏[1]，附子[1]，洋地黃[2]，\"地雷\"（半夏）[3]，高原一支蒿[4]，刺五加[5]，龍膽[6]，鈴蘭[7]，雪上一枝蒿（一枝蒿，鐵棒錘，鐵牛七，三轉(zhuǎn)半）[8]，冰涼花[9]，威靈仙[10]，砒霜[11]，竹黃[11]，藜蘆[11]，山豆根[11]，北五加皮[11]，苦杏仁[11]，雷公藤[11]，人參[11]，生麻黃[11]，地骨皮[11]，細辛[11]，茵陳[11]，馬錢子[11]，夾竹桃[11]，葛根[11]，蟾蜍（蟾酥）[11]，三七[11]，甘草[12]，鹿茸[12]，當歸[12]，玉竹[12]，首烏[12]，白薇[12]，天花粉[12]，藏紅花[12]，桃仁[12]，酸棗仁[12]，朱砂[12]，龍骨[12]，澤瀉[12]，木通[12]，葶藶子[12]，黃連[12]，穿心蓮[12]，苦參[12]，牛黃[12]，丹參[12]，洋地黃[22]等。

2致心律失常中藥的成分與其致心律失常機制

2.1川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿 烏頭為毛茛科Ranunculaceae植物，母根叫烏頭，側(cè)根叫附子。雪上一枝蒿為毛茛科烏頭屬Aconitum植物短柄烏頭Aconitum brachypodum Diels.鐵棒錘Aconitum szechenyianum Gay宣威烏頭Aconitum nagarum Stapf var. lasianduum W.T.Wang的干燥塊根，別稱雪山一枝蒿、一枝蒿、鐵棒錘、鐵牛七、三轉(zhuǎn)半[8]。以上可統(tǒng)稱為烏頭堿類植物，它們的主要毒性成分為烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿等多種生物堿。烏頭堿可引起多種心律失常而導(dǎo)致死亡。其引起心律失常的機制包括：①烏頭堿具有類異丙腎上腺素作用，可直接作用于心肌，通過影響能量代謝而阻礙三磷酸腺苷的生成，從而影響膜內(nèi)外離子的轉(zhuǎn)運使Na+內(nèi)流增加，細胞膜去極化，心肌自律性異常，同時相鄰細胞間電活動失去同步性，復(fù)極不均，形成多微折返激動而致惡性心律失常[13，17]。②烏頭堿能興奮迷走神經(jīng)而釋放大量乙酰膽堿，乙酰膽堿?訩能激動M膽堿受體，使腺苷酸環(huán)化酶受到抑制，而降低磷腺苷濃度，肌漿網(wǎng)鈣離子減少，且乙酰膽堿能直接抑制鈣通道，使鈣內(nèi)流減少，雙管齊下，使得房室傳導(dǎo)減慢，出現(xiàn)房室阻滯[14，17]；?訪乙酰膽堿使K+通道通透性增大，K+外流增加，靜息電位絕對值增大心肌興奮性下降，快反應(yīng)細胞復(fù)極加速，有效不應(yīng)期縮短，自律性提高，產(chǎn)生室性早搏；竇房結(jié)細胞最大復(fù)極電位絕對值增大，4相除極速度減慢，最終使得竇房結(jié)自律性下降，絕對不應(yīng)期和相對不應(yīng)期延長，心率減慢[15]。③烏頭堿中毒引起的嘔吐腹瀉以及搶救時的洗胃，導(dǎo)瀉等可導(dǎo)致鉀，鎂等電解質(zhì)的丟失，使得心肌興奮性增高，進一步引起心律失常[16-17]。

2.2藜蘆 藜蘆Radix et Rhizoma Veratri又名山蔥、旱蔥、七厘丹、人頭發(fā)等，為百合科多年生草本植物黑藜蘆的根莖。其有毒成分為原藜蘆堿偽、藜蘆葦堿等多種甾體生物堿，毒理作用與烏頭堿有相似之處[18]。引起心律失常的機制主要是通過興奮迷走中樞、抑制竇房結(jié)，減慢心率，還可能有直接對心臟的毒性作用，增高心肌代謝及興奮性，增高細胞膜的通透性，引起心肌內(nèi)鉀、鈉離子的不平衡，從而影響心肌傳導(dǎo)致心律失常，以竇性心動過緩、房室阻滯為多見[19]。

2.3\"地雷\" \"地雷\"又名\"半夏\"。半夏Pinellia ternata (Thunb.) Breit.為天南星科多年生草本植物。地雷致心律失常可能與其成分中含與毒芹堿及煙堿相似的生物堿有關(guān)。其致心律失常的機制可能是地雷中毒引起的嘔吐腹瀉而導(dǎo)致電解質(zhì)的大量丟失，心肌細胞膜內(nèi)外的鉀離子流發(fā)生紊亂，易使起搏細胞舒張期除極速度增加，進而使得心室肌自律性增強，最終導(dǎo)致各種異位心搏[3]。

2.4鈴蘭 鈴蘭Convallaria majalis L是鈴蘭屬中唯一的種。鈴蘭別名鹿鈴、君影草、鈴鐺花。鈴蘭苦甙，鈴蘭毒甙為其主要成份。其中毒時可直接抑制竇房結(jié)等心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，使其自律性降低，延長不應(yīng)期，減慢心率，加之鈴蘭可直接興奮心臟異位節(jié)點而進一步促進心律失常的發(fā)生[7]。

2.5麻黃 麻黃包括三種麻黃屬的植物：草麻黃Ephedra sinica、木賊麻黃Ephedra equisetina與中麻黃Ephedra intermedia，采用部位為草質(zhì)莖。麻黃中毒可能與生麻黃中含麻黃素，麻黃堿，麻黃油有關(guān)。其中毒機制可能是，中毒劑量的麻黃素致心臟多處異位節(jié)點興奮，心肌細胞之間產(chǎn)生電位差，導(dǎo)致心肌彌漫性阻滯和復(fù)極的極不均勻；交感神經(jīng)極度興奮，兒茶酚胺大量增加，Ca2+過多進入細胞內(nèi)，導(dǎo)致延遲后除極，引起觸發(fā)活動而致心律失常。生麻黃過量使用，使心肌收縮力增強，心率加快，心輸出量增加，心肌耗氧量也增加[20]。

2.6夾竹桃 夾竹桃Nerium indicum Mill.又名洋夾竹桃或歐洲夾竹桃，是一種夾竹桃科的常綠灌木或小喬木，以葉入藥。夾竹桃的主要有毒成份為多種強心甙，具有一定的強心作用。夾竹桃中毒致心律失常是由于其可增強心肌的自律性與應(yīng)激性，引起興奮過強的異位心律；同時可抑制心房、房室結(jié)及室內(nèi)等傳導(dǎo)系統(tǒng)的傳導(dǎo)功能，延長傳導(dǎo)系統(tǒng)的不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)，從而引起多種緩慢心律失常[21]。

2.7人參 人參Panax ginseng C. A. Mey為第三紀孑遺植物，屬五加科，多年生草本植物。人參引起心律失常發(fā)生機制可能是，人參可引起血鉀濃度降低，導(dǎo)致進出細胞的離子流發(fā)生紊亂，影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的正常傳導(dǎo)功能而導(dǎo)致心律失常。人參中毒致心律失常也可能與個體差異或是藥物過量使用有關(guān)。此外，人參水浸劑有類似強心甙樣作用[22]。

2.8洋地黃 洋地黃Digitalis purpurea Linn.別名毛地黃、毒藥草、紫花毛地黃、吊鐘花，2年生或多年生草本。洋地黃引起心律失常的機制：過度抑制Na+/K+-ATP酶，使細胞內(nèi)Na+濃度升高，K+濃度降低。Na+濃度升高促進Na+-Ca2+交換而導(dǎo)致鈣離子超負荷[23]，出現(xiàn)心房肌、心室肌的有效不應(yīng)期縮短，動作電位4相舒張期自動除極化速度加快，導(dǎo)致心房、心室肌異位興奮性增加，特別是室性異位興奮性增加，可出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏，室性二聯(lián)律、三聯(lián)律，多源性室性早搏，室性心動過速（室速）及室顫等；同時可以直接抑制房室結(jié)傳導(dǎo)，并可增加竇房結(jié)與房室結(jié)對迷走神經(jīng)及乙酰膽堿的反應(yīng)性，因而可出現(xiàn)竇性停搏，竇房傳導(dǎo)阻滯，高度甚至于完全性房室傳導(dǎo)阻滯[24-25]。

2.9冰涼花 冰涼花為毛茛科冰涼花屬植物冰涼花Adonis amurensis Regel et Radde，以全草入藥。又名福壽草，主要成分為福壽草甙(Adonin)、加拿大麻甙(Cymarin)、鈴蘭毒甙(Convallatoxin)及K-毒毛旋花子次甙-β(K-Strophanthin-β)等。其中毒的臨床表現(xiàn)及心電圖改變與洋地黃中毒相同[9]。

2.10茵陳 茵陳為菊科植物濱蒿 Artemisia scoparia Waldst. et Kit. 或茵陳蒿 Artemisia capillaries Thunb. 的干燥地上部分。茵陳致心律失常機制可能有：茵陳中毒致心肌發(fā)生中毒性局灶性損害，K+、Ca2+等離子跨膜運動障礙，特別是竇房結(jié)、房室結(jié)及心室肌細胞等心臟傳導(dǎo)組織的電生理特性發(fā)生改變，傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生異常。此外，胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)病變致頻繁嘔吐、出汗，導(dǎo)致電解質(zhì)大量丟失，細胞內(nèi)外離子的轉(zhuǎn)運異常，進一步促進了心律失常的發(fā)生[26]。

2.11苦杏仁 苦杏仁為薔薇科植物山杏（苦杏）Prunus armeniaca L. var. ansu Ma xim.、西伯利亞杏（山杏）Prunus sibirica L、東北杏Prunus mandshurica（Maxim.）Koehne或杏Prunus armeniaca L.的干燥成熟種子，主要毒性成分為苦杏仁苷。苦杏仁致心律失常機制主要是由于苦杏仁苷被腸道菌群中的β-葡萄糖苷酶水解，產(chǎn)生氫氰酸而被吸收。氫氰酸解離出的氰離子能與細胞色素氧化酶的三價鐵(Fe3+)結(jié)合，阻斷了氧化呼吸過程中電子的傳遞，致血紅蛋白喪失攜氧能力，心肌細胞嚴重缺氧，細胞氧化供能發(fā)生障礙，膜內(nèi)外離子的轉(zhuǎn)運受到影響而使發(fā)生心律失常[27]。

2.12山豆根 山豆根為豆科植物越南槐Sophora tonkinensis Gagnep.的干燥根莖。山豆根中含苦參堿，氧化苦參堿，紫檀素，山豆根素，β-谷甾醇。山豆根致心律失常可能是其與酒精及酒精降解產(chǎn)物乙醛作用，直接或間接影響心肌或興奮交感神經(jīng)，改變心肌膜通透性，引起鉀，鎂，磷或一些酶丟失，改變心房的正常應(yīng)激性而引發(fā)房顫。此外，飲酒使肝中藥酶P450分泌增多，藥物代謝加快，毒副作用明顯，增加藥物對心肌毒性作用，亦能導(dǎo)致房顫的發(fā)生[28]。

2.13蟾蜍 蟾酥為蟾蜍科動物中華大蟾蜍Bufo bufo gargarizans Cantor 或黑眶蟾蜍Bufo melanostictus Schneider 耳下腺和皮膚腺的干燥分泌物。蟾酥對心臟有類似洋地黃作用，直接作用于心肌，降低心臟細胞動作電位的各參數(shù)，縮短有效不應(yīng)期，引起心率緩慢，增加舒張期極化斜率，誘發(fā)自律性，引起心律不齊等緩慢心律失常，同時可誘發(fā)浦肯野纖維的后電位引起的快速心律失常[29]。

2.14北五加皮 五加皮為五加科植物細柱五加 Acanthopanax gracilistylus W. W. Smith 的干燥根皮。北五加皮中杠柳甙的作用與毒毛旋花子甙相似[12]。可使心肌興奮性增加，產(chǎn)生高頻異位節(jié)律致心律失常[30]。

2.15砒霜 砒霜(ATO)為白色霜狀粉末，成分為三氧化二砷(As2O3)，是最古老的毒物之一。砒霜口服吸收迅速，進入機體后作用于酶系統(tǒng)，使酶失去活性，致多種氧化酶系統(tǒng)功能發(fā)生障礙而導(dǎo)致心肌缺血損傷，進而導(dǎo)致心肌酶增高，而誘發(fā)心律失常[31]。Raghu KG[32]等的研究表明，ATO能影響豚鼠乳頭肌動作電位，可導(dǎo)致其動作電位時程(APD)及復(fù)極化延長，傳導(dǎo)延遲，致顯著心律失常。

2.16細辛 細辛為馬兜鈴科植物北細辛 Asarum heterotropoides Fr. Schmidt var. mandshuricum (Maxim.) Kitag.、漢城細辛 Asarum sieboldii Miq. f.seoulense (Nak.) C.Y. Cheng et C.S. Yang 或華細辛 Asarum sieboldii Miq. 的干燥全草。細辛含揮發(fā)油，主要為甲基丁香酚。中毒主要為揮發(fā)油所致。由于興奮迷走神經(jīng)，可引起竇房結(jié)抑制或房室傳導(dǎo)阻滯，導(dǎo)致心率極度減慢；也可直接作用于心肌，提高心肌應(yīng)激性，引起過早搏動、室速或室顫等嚴重心律失常[33]。

2.17桃仁 桃仁為薔薇葉植物桃Prunus persica(L.)Batsch或山桃 Prunus davidiana(Carr.)Franch.的種子。其主要成分為苦杏仁甙、苦杏仁酶、乳糖酶、維生素B1、脂肪油等。桃仁中的苦杏仁甙和杏仁中的苦杏仁甙一樣，經(jīng)酶或酸水解后產(chǎn)生氫氰酸。氫氰酸解離的氫離子迅速與細胞色素氧化酶的Fe3+結(jié)合，阻礙還原過程中電子的傳遞，抑制細胞呼吸，導(dǎo)致細胞內(nèi)組織缺氧，膜內(nèi)外離子轉(zhuǎn)運因此受到阻礙而發(fā)生心律失常[34]。

3中藥致心律失常研究存在的問題

除以上詳細陳述的中藥外，還有竹黃，雷公藤，馬錢子，葛根，威靈仙，刺五加，地骨皮，三七，鹿茸，甘草，當歸，玉竹，首烏，白薇，天花粉，藏紅花，酸棗仁，朱砂，澤瀉，木通，葶藶子，黃連，穿心蓮，苦參，龍膽草，牛黃，丹參等中藥，目前對此類中藥化學(xué)成分的研究基礎(chǔ)較為薄弱，故致心律失常的機制尚未得到很明確的闡釋。而含有上述中藥的復(fù)方和中藥制劑如中藥注射劑[35]等則因為這些單味藥故也存在致心律失常的風(fēng)險。

4結(jié)論

中醫(yī)藥是祖國醫(yī)學(xué)的瑰寶，因其療效好，副作用低，現(xiàn)在越來越多的人選擇中藥來治療所患疾病。但中藥成分不單一，加之各中藥的配伍使用以及使用時用量過大、用法不妥、配伍不當?shù)萚36]而產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，其中心律失常致死亡率高，尤其是猝死率高，是不可忽視的一個重要因素。因此，找到和研究中藥中的致心律失常的成分，避免這些成分的作用而保證安全用藥，降低死亡率在醫(yī)藥研究領(lǐng)域具有廣泛而且深遠的重要意義。

參考文獻：

[1]馬彥玲，牛武國.附子、烏頭中毒致心律失常9例救治體會[J].河北中醫(yī)，2007，29(10):951.

[2]梁玲.洋地黃中毒致心律失常30例臨床分析[J].咸寧學(xué)院學(xué)報，2010，24(3):210-211.

[3]雷樹全，白杏蓮.口服中草藥\"地雷\"致嚴重心律失常1例[J].實用心電學(xué)雜志，2001，10(1):62.

[4]董超，胡文利，劉成勇.高原一支篙中毒致嚴重心律失常搶救成功1例[J].臨床急診雜志，2004，5(5):45.

[5]趙相標，胡振平.刺五加片致心律失常1例[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥，1999，6(2):29.

[6]周曉霞，蔡瑩，周望京.龍膽中毒致嚴重心律失常1例[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24(12):2037.

[7]張維.鈴蘭中毒致急性心律失常1例[J].水電醫(yī)學(xué)，1995，(3):40.

[8]羅曙生.\"雪上一枝蒿\"急性中毒致嚴重室性心律失常1例[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2010，8(19):54.

[9]張小茸.冰涼花中毒所致心律失常2例[J].心電學(xué)雜志，1999，18(1):53.

[10]李曉紅.威靈仙中毒致心律失常2例報道[J].嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志，2008，13(1):53.

[11]肖春蘭，陳 萍.部分中藥致心率失常的探究[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2005，28(4):65-66.

[12]杜少輝，黃 潔.常用治療心臟病中藥的致心律失常作用[J].中西醫(yī)結(jié)合實用臨床急救，1998，5(3):143-144.

[13]韓啟定，趙月萍.烏頭堿中毒致惡性心律失常救治分析[J].臨床薈萃，2009，24(19):1732-1733.

[14]馮慶芝.阿托品對烏頭堿中毒致嚴重心律失常患者內(nèi)皮功能的影響及其臨床意義[J].中國循環(huán)雜志，2005，20(3):200-202.

[15]關(guān)英敏，袁霞.附子中毒致心律失常的診治[J].陜西中醫(yī)，1999，20(8):376.

[16]王靜.含鎂極化液治療急性烏頭堿中毒所致心律失常的臨床觀察--附30例報告[J].新醫(yī)學(xué)，2008，39(2):107-108.

[17]Thomas Y.K.Chan.Aconite poisoning[J].Clin Toxicol (Phila)，2009，47(4):279-285.

[18]夏書香.藜蘆中毒臨床表現(xiàn)及救治[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2012，30(14):81.

[19]刁玉明.黎蘆中毒致心房顫動四例[J].中華心律失常學(xué)雜志，2006，10(3):232.

[20]吳亞軍，賈世純，周孟碧.麻黃素中毒致多種心律失常一例[J].臨床心血管病雜志，1994，10(4):233.

[21]趙文嬌，曾伊萌.夾竹桃中毒致嚴重心律失常分析[J].中華心律失常學(xué)雜志，2002，6(5):288.

[22]崔云惠，鞠正國.老年人口服人參致室性心律失常二例[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2000，19(3):231.

[23]Luis A，Gonano，Marisa Sepúlveda，Yanina Rico，et al.Calcium-Calmodulin Kinase II Mediates Digitalis-Induced Arrhythmias[J].Circ Arrhythm Electrophysiol，2011，4(6):947-957.

[24]劉建華.洋地黃中毒28例分析[J].中國誤診學(xué)雜志，2008，8(31):7660.

[25]潘云莉，劉忠劍.洋地黃中毒 24 例臨床分析[J].北華大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)，2011，12(4):432-433.

[26]王變珍，石眾，郭果林.茵陳中毒致混合性心律失常3例[J].山西醫(yī)藥雜志，1996，25(1):74.

[27]李旭豐，楊靜，馬文龍.苦杏仁中毒致嚴重心律失常2例分析[J].中國農(nóng)村醫(yī)學(xué)，1997:27.

[28]徐振華，許連珍，王曉梅.服山豆根后飲酒出現(xiàn)房顫2例[J].中國中藥雜志，1996，21(12):753.

[29]周從容，劉霞.蟾酥中毒致快速型心律失常2例[J].中國杜區(qū)醫(yī)師，2004，22(6):66.

[30]王朝霞，方習(xí)紅.北五加皮中毒致心律失常1例[J].中國中醫(yī)急癥，2006，15(8):921.

[31]魯燕俠，陳充抒，張 元.中藥所致心律失常[J].中國誤診學(xué)雜志，2006，6(15):3058-3059.

[32]Raghu KG，Yadav GK，Singh R，Prathapan A，Sharma S，Bhadauria S.Evaluation of adverse cardiac effects induced by arsenic trioxide，a potent anti-APL drug[J].J Environ Pathol Toxicol Oncol，2009，28(3):241-52.

[33]潘春華，潘春生，任英.中藥細辛中毒引起Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯1例報告[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2001，14(5):458-459.

[34]趙玉英，范玉義.桃仁急性中毒2例[J].山東中醫(yī)雜志，1995，14(8):356-357.

[35]劉桂林，王生田，劉雅莉，等.中藥注射劑安全性問題分析及對策[J].中草藥，2009，40(11):附1-附3.

[36]張慶平.淺談中藥不良反應(yīng)[J].中草藥，2005，36(11):1755-1756.

編輯/肖慧