藥物不良反應的遺傳藥理學研究

摘要：如今，藥物不良反應已成為影響人類健康的一個重大問題，它除了會損害我國國民健康之外，還會對現在的社會經濟造成重大的損失。機體、環境等因素都會導致藥物不良反應的出現。在人類基因組的計劃完成之后，藥物遺傳靶標不斷發現的同時，遺傳因素已經成為了這個領域里一個全新的課題。下面我們主要就遺傳因素與藥物不良反應的關系加以闡述。

關鍵詞：藥物不良反應；遺傳藥理學；藥代動力學；藥效動力學；多態性在臨床上，基因的多態性與遺傳的變異會使藥物效應與毒性出現個體差別，又因為不同的人會有不同的遺傳背景，致使許多已成功進入市場的新生藥物在產生了嚴重的不良反應之后，不得不退出市場[1]。由此可知，遺傳是使藥物出現不良反應的一個非常重要的原因。一般來說，遺傳背景不同的群體或個體，具有可能引發藥物效應動力學和藥物代謝動力學的個體差別，而產生不良反應。近些年，人們逐漸證實，藥物代謝酶、轉運體、免疫系統、受體和其他藥物靶點的基因多態性，是產生藥物不良反應的重要因素。

1藥物代謝酶

目前為止，經研究發現有大約20種藥物的代謝酶有明顯的基因多態性，它們的發生頻率也有種族差異性，其主要包括I相酶、II相酶，編碼這些代謝酶基因的多態性常會使酶的活性降低或喪失，或使酶活性的增加和底物特異性識別的改變。藥物代謝酶的遺傳變異通過以下一種或幾種不同的機制來影響底物或者其代謝產物在人體內的血藥濃度，導致不良反應的發生。

1．1藥物代謝活性下降華法林在臨床上屬于常用的抗凝藥，藥物不良反應的發生率較高，尤其是出血的發生率甚至介于10%～24%，其中約有1.2%～7%的患者會因大出血而危及生命。S-華法林為抗凝的主要有效成分，會經P450家族中的CYP2C9代謝。有研究表明，CYP2C9*2和CYP2C9*3的酶活性比野生型CYP2C9*1低12%。所以，在服用同等劑量的情況下，突變型個體體內的血藥濃度相對較高，在使用初期的出血率較高，所以對華法林的需求劑量則相對較低。

1．2代謝酶功能增強在人體內，約10%的可待因經CYP2D6的代謝而生成嗎啡來發揮其止疼的效果。有報道稱[2]，CYP2D6的弱代謝者(PM)在服用治療劑量的可待因時，代謝后生成的嗎啡因量少從而起不到止疼的效果，而CYP2D6超快代謝者(UM)則會因為產生了過量的嗎啡會引發不良反應。人體內外的試驗表明，單劑量口服時，快代謝者(EM)的藥時曲線下面積(AUC)約為PM者的1/4，而清除率為PM的3倍，血藥濃度明顯升高，從而使中樞神經系統的發生了不良反應。

1．3毒性代謝產物人體有生物轉化的功能，其具體表現是可將有毒的化合物代謝，使其成為無毒物質，也可將失活的藥物轉化為毒性的代謝產物。但特定個體中，毒性代謝的產物會因轉化與排泄的障礙，在體內積聚，從而導致藥物的毒性反應。如磺胺甲基異噁唑(SMX)，在人體內的主要代謝途徑包括N-乙酰化、葡萄糖醛酸化、N-羥化和5-羥化，次要代謝途徑是經CYP2C9的代謝而形成羥胺，再進一步氧化生成具有毒性的亞硝基代謝產物，與SMX的超敏反應有密切的關系。

2轉運體

藥物的轉運蛋白可介導藥物泵入與泵出細胞膜的全過程，因此，可起到調節藥物吸收、分布與排泄的重要作用。若泵出型轉運體的功能降低，會使藥物的排泄減少，增加血藥濃度，從而產生劑量依賴性的藥物不良反應，反之，需增加藥物劑量。而如果泵入型轉運體的功能減低，藥物則不能順利地攝取入肝、腎等器官，以進行代謝或排泄，從而致使外周血藥濃度增加，也可以產生劑量依賴性的藥物不良反應。

3免疫系統

免疫系統對藥物不良反應也有一定程度的控制作用，如人體內的白細胞抗原復合物(HLA)的編碼基因就有明顯的多態性。阿巴卡韋，強效HIV-1逆轉錄酶抑制劑，其介導后發生過敏反應的幾率約為5%，再次用藥嚴重者可導致死亡。一個被大范圍使用的抗驚厥類藥物卡馬西平(CBZ)，大約10%的患者在使用過后會出現過敏性皮疹，或嚴重的皮膚反應導致永久性殘疾，甚至死亡。

4受體

現在對于藥物受體的遺傳藥理學與藥物不良反應之間的研究多集中在中樞神經系統。例如，抗精神病類藥物的使用會使患者的體重增加，氯氮平導致體重增加幾率在13%～85%之間，這是多重神經遞質與受體二者共同作用所導致的結果，有研究者推測，氯氮平有可能通過與下丘腦飽食中樞的受體結合，從而改變飲食的攝取量，致使患者體重發生變化。

5其他藥物靶點

目前，臨床上常用小劑量的甲氨蝶呤用以治療風濕性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎等病癥，但長期應用此藥可使黏膜上皮、骨髓、肝臟等器官或系統造成損傷。有研究發現，亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的遺傳變異與甲氨蝶呤的毒性風險增加有很大關系[3]。

6結論與展望

目前為止，人們對于遺傳因素和大多數的藥物不良反應之間有著怎樣的關系仍不甚了解。再加上目前臨床上通常都是多種藥物聯合使用，藥劑本身的不符合標準、遺傳、環境等因素的相互作用，使得藥物不良反應的發生原理更顯復雜，需要我們深入的研究。而隨著進一步的探索，遺傳因素對于藥物不良反應的影響就尤為重要。因此，將遺傳藥理學的知識全面有效的應用于臨床用藥，能夠有預測性地降低不良反應的發生的幾率，是目前所有的研究者、臨床醫生都要面對的巨大挑戰。

參考文獻：

[1]陳旺青，張偉.藥物不良反應的遺傳藥理學研究進展[J].中國新藥雜志，2011，7（15）：45-48.

[2]魏偉.對臨床藥理學一些基本問題研究的思考[J].中國臨床藥理學與治療學，2008，10（26）：88-91.

[3]湯光.遺傳藥理學藥物不良反應[J].中國醫院藥學雜志，1991，7（30）：9-13.

編輯/許言