干擾素與慢性乙型肝炎的相關(guān)治療

摘要：慢性乙型肝炎是一個世界性難題，想控制或攻克乙肝就要把抗病毒治療放在十分重要的位置。干擾素雖為一老藥，卻魅力不減，受到大家的好評，其主要原因是它本身有許多突出的優(yōu)點，比如可以使部分乙肝患者表明抗原消失，也就是徹底治愈該病，相比核苷酸類似物它療程有限且耐藥率低，所以它仍被許多人所推從。

關(guān)鍵詞：干擾素；乙肝；治療全球約有HBV感染者3.5億，每年有約25萬人死于乙肝相關(guān)的肝臟疾病。我國的乙肝患者也人數(shù)眾多，雖乙肝攜帶者正逐年下降，但形勢仍不容樂觀。干擾素主要有四大生物學(xué)作用，包括抗病毒、抗細(xì)胞增殖，免疫調(diào)節(jié)和抗纖維化作用[1]。它是一種非常重要的免疫調(diào)節(jié)劑，可以明顯增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性，促進(jìn)免疫細(xì)胞對病毒的清除作用。主要是通過干擾素與細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，誘生多種抗病毒蛋白，阻礙病毒核酸及蛋白的合成來抑制病毒復(fù)制。它還可通過免疫調(diào)節(jié)作用如增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞識別功能，增強(qiáng)MHCI和II類分子表達(dá)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞活性等來增強(qiáng)免疫功能[2]控制病毒復(fù)制，在停藥后仍能持續(xù)抑制病毒，從而減少了病情復(fù)發(fā)。在病毒復(fù)制周期中的一個或多個環(huán)節(jié)，IFN均可作用于靶細(xì)胞(而非病毒)，通過阻滯病毒復(fù)制，或通過誘導(dǎo)一系列蛋白質(zhì)干擾病毒復(fù)制，以抗病毒感染，殺傷被乙型肝炎病毒感染的肝細(xì)胞，使病毒得以清除。病毒的進(jìn)入細(xì)胞、轉(zhuǎn)錄、RNA定植、翻譯、病毒成熟、裝配及釋放等多個環(huán)節(jié)，均可能成為IFN的作用靶點。而且干擾素還有增強(qiáng)T免疫細(xì)胞抗乙肝記憶恢復(fù)的作用[3]。

1978年，瑞士羅氏公司科學(xué)家Pestka成功克隆干擾素cDNA，并研究成功第一個基因工程干擾素產(chǎn)品被稱為普通干擾素。20世紀(jì)90年代末至2000年初，聚乙二醇化技術(shù)使干擾素的分子量得到增大，半衰期得到明顯延長，血藥濃度變得更加穩(wěn)定，臨床療效得以明顯提高。同時其抗原性大大降低。大分子聚乙二醇干擾素α-2a，注射后有效血藥濃度可穩(wěn)定維持1w，因此被通俗地稱為\"長效干擾素\"。1992年干擾素α被FDA批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎; 2005年FDA正式批準(zhǔn)聚乙二醇干擾素α-2a用于乙肝的治療。目前干擾素尤其是長效干擾素已成為病毒性肝炎的核心治療藥物之一。

1干擾素對慢性乙肝的治療

干擾素在對慢性乙肝的治療中不斷給人們帶來喜悅。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實，那些適合使用長效干擾素的HBeAg陽性乙肝患者，若能堅持治療1年，他們中半數(shù)以上的人可以達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換(轉(zhuǎn)陰); HBeAg轉(zhuǎn)陰的患者如果繼續(xù)用長效干擾素治療6個月，他們中又有10%的人可以實現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，部分人還可以出現(xiàn)HBsAb轉(zhuǎn)陽。HBeAg轉(zhuǎn)換和HbsAg清除是比HBV DNA抑制更高的治療目標(biāo)[4]。聚乙二醇干擾素α-2a加利巴韋林治療慢性乙型肝炎丙型肝炎病毒雙重感染在161例患者中，治療后HBsAg清除率為11.2%。雙重感染患者同樣有效[5]。HBsAg水平與組織中HBV復(fù)制模板--cccDNA水平有一定的相關(guān)性，故具有非常重要的臨床意義。實時定量PCR等分子生物學(xué)手段表明，清除了HBsAg患者，其共價閉合環(huán)狀DNA含量極低（0.002拷貝/肝細(xì)胞）。

在乙肝治療中，持續(xù)的抗病毒治療是非常有必要的，HBsAg的清除是可望成為最接近于臨床治愈的指標(biāo)[6]。這是因為HBsAg陰轉(zhuǎn)或血清轉(zhuǎn)換是宿主實現(xiàn)免疫控制的標(biāo)志，它代表患者的HBV復(fù)制得到了持續(xù)地控制，肝組織的炎癥明顯減輕，疾病進(jìn)展減緩，肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯降低。所以在干擾素治療過程中，監(jiān)測HbsAg是必不可少的，尤其HBsAg的定量檢測在抗病毒治療療效的判定上更精確，其結(jié)合HBV DNA及乙肝病毒e抗原（HBeAg）的陰轉(zhuǎn)和血清轉(zhuǎn)換，我們能更準(zhǔn)確地預(yù)測患者的近期和遠(yuǎn)期抗病毒治療的療效。

2 HBV/HCV 合并感染患者的治療

對此類患者應(yīng)先確定是那種病毒占優(yōu)勢，然后決定如何治療。如患者HBV DNA≥104拷貝/mL，而HCV RNA測不到，則應(yīng)先治療HBV感染。對HBV DNA水平高且可檢測到HCV RNA者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個月，如HBV DNA無應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療[7]。兒童也可使用干擾素，治療應(yīng)該越早越好，要在不可逆的肝損害發(fā)生之前進(jìn)行[8]。而且，干擾素治療兒童總的療效與成人相似。Magorzata Pawlowska[9]小組驗證了長效干擾素用于青少年的取得了良好的療效和安全性。

慢性乙型肝炎患者經(jīng)過抗病毒治療，其HBsAg下降速度和幅度是不同的。HBsAg水平下降速度快、幅度大表示其治療效果好，同時還可據(jù)此預(yù)測患者的持久應(yīng)答以及長期隨訪時HBsAg的清除率。

干擾素已用于乙肝抗病毒治療10余年，到目前為止，其療程相對核甘類類似物較短或固定，這是干擾素優(yōu)勢之一。對于常規(guī)干擾素，目前推薦療程為HBeAg陽性患者4~6個月，陰性至少1年[10]。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，患者治療后HBsAg下降速度和幅度還與其長期清除率有關(guān)。在治療24wHBsAg<1500 IU/ml且同時出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者中，有20%可獲得HBsAg清除。因此，HBsAg定量可以用于指導(dǎo)治療。而且，治療結(jié)束時HBsAg水平越低，停藥后隨訪的HBsAg清除率越高。Marcellin等的研究顯示，達(dá)到初始應(yīng)答的患者，干擾素治療結(jié)束后4年的HBsAg清除率達(dá)11%[11]。但長效干擾素也有更強(qiáng)的副作用，它比短效干擾素有更強(qiáng)更多的血WBC及粒細(xì)胞減少或缺乏，因此也帶來諸多不便和弊端。

理論上，治療過程中HBsAg水平下降的程度可為預(yù)測SVR或最終清除HBsAg的概率提供有價值的信息，HBsAg水平檢測尤其適合于HBeAg陰性肝炎患者的療效觀察。與核苷類似物治療相比，干擾素治療時血清HBsAg的下降更為迅速。de Niet A[12]等患者IL28B基因多態(tài)性與乙肝療效相關(guān)性不大。

3長效干擾素治療

ALT輕度異常（小于2倍正常值）的患者也取得了很好的療效，但在病毒下降、 HBeAg轉(zhuǎn)換、HBsAg消失等方面仍低于ALT較高者[13]，估計與ALT在低值時所代表的免疫反應(yīng)較低或合并乙肝以外的ALT升高原因增多有關(guān)。 所以未來如明確ALT或炎癥與乙肝免疫清除之間的關(guān)系，則可以更好的了解和控制相關(guān)指標(biāo)。另外也有報道，稱肝內(nèi)干擾素的表達(dá)與慢乙肝的炎癥有關(guān)，尤其較嚴(yán)重的乙肝，而與肝內(nèi)乙肝病毒的含量無關(guān)[14]。

未來聚乙二醇化干擾素的大規(guī)模試驗應(yīng)當(dāng)將HBsAg的定量納入評價體系，如此，HBsAg下降程度以及評估其下降的最佳間期將更好地被理解和得到驗證，從而盡可能準(zhǔn)確地預(yù)測SVR及HBsAg清除。需要指出，無論是HBeAg 陽性還是HBeAg陰性肝炎，均發(fā)現(xiàn)HBV基因型與干擾素治療的SVR明顯相關(guān)。SVR更多見于A基因型的HBeAg 陽性病例和C基因型HBeAg 陰性病例。D基因型HBeAg 陰性患者的SVR率最低。故應(yīng)將基因型作為治療監(jiān)測管理內(nèi)容之一。Gheorghi[15]等提出長效干擾素就表面抗原量化的優(yōu)化治療，提示治療12w可作為治療預(yù)測節(jié)點，也說明表面抗原的重要性。另外，李金科[16]報道使用干擾素治療慢性乙型肝炎有兩例獲得表面抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，其中一例聯(lián)合加用核苷類似物口服治療，雖然例數(shù)較少，也為乙肝的徹底抗病毒治療帶來一絲曙光和希望。為了使更多的慢乙肝患者受益，治療前認(rèn)真選擇合適的患者，減少不良事件以及針對HBsAg動力學(xué)等的個體化治療是有必要的[17]。

總之，干擾素在抗乙肝病毒上繼續(xù)顯示出強(qiáng)大的生命力，以被多方推薦，準(zhǔn)確規(guī)范的使用，結(jié)合個體化治療和相關(guān)監(jiān)測如HbsAg定量[18]必將使更多慢性乙型肝炎患者從中受益，乃至終身遠(yuǎn)離乙肝和肝癌困擾。

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