依達拉奉聯合治療高血壓性腦出血腦水腫療效及機制研究

摘要：目的觀察依達拉奉治療高血壓性腦出血腦水腫療效以及可能的作用機制。方法將84例急性腦出血內科治療患者隨機分為依達拉奉治療組42 例和對照治療組42例，統計兩組患者治療前和治療后3、7、14 d腦水腫體積，以及血清IL-6、MMP-9含量，對結果進行分析。結果治療后3、7 d，14 d依達拉奉組患者腦水腫，較對照組顯著降低。血清IL-6、MMP-9 含量顯著低于常規治療組(P<0.05)。結論依達拉奉可減輕腦出血周圍腦組織水腫情況，可降低MMP-9濃度，可改善患者的預后。關鍵詞：依達拉奉；腦出血；腦水腫；IL-6；MMP-9高血壓性腦出血是指長期高血壓導致顱內小動脈硬化，最終破裂出血，是一種常見的危重疾病。它占所有收入院的卒中患者的20%，其6個月的死亡率為30%~50%。長期預后不良，只有20%的患者6個月能恢復自理能力。除占位效應外，腦出血后，血腫周圍的腦組織形成的腦水腫帶，繼發引起神經細胞凋亡及其軸突的變性，是導致ICH患者生存及生活質量下降的重要因素。若能減輕水腫，減少腦出血后繼發損害，有助于提高患者生活質量。依達拉奉是新型自由基清除劑，臨床應用中發現其能有效減輕腦水腫，故設計本研究，觀察期臨床療效以及可能的作用機制。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年1月~2013年12月收治于大連市中心醫院神經重癥監護室的10~30 mL無需手術干預急性高血壓性腦出血患者84例，其中男45例，女39例；年齡43~83歲，平均(65.43±12.36)歲。出血量10~20 mL者48例，20~30 mL者36例。所有患者診斷符合第四屆全國腦血管疾病會議修訂標準；排除由于凝血機制障礙、腦外傷、腦血管畸形、腫瘤等原因腦出血者，合并嚴重心、肝、腎、造血系統和內分泌系統等疾病者。將84例患者隨機分為依達拉奉組(42例)與對照治療組(42例)，兩組患者的年齡、性別、出血部位及血腫大小，并發癥等方面比較均無顯著性差異(P>0.05)。

1.2方法 對照治療組：入院后采用常規治療，即脫水降顱壓及對癥支持治療。依達拉奉組：入院后在常規治療基礎上加用依達拉奉30 mg加生理鹽水100 mL靜脈靜滴，2次/d，共輸注14 d。

1.3觀察指標

1.3.1腦水腫 患者在發病24 h內進行第1次頭部CT掃描，發病后3 d、7 d和14 d復查頭部CT。根據多田公式計算腦水腫體積：用含血腫的水腫帶大小減去血腫大小表示腦水腫大小。用ml表示。

1.3.2 IL-6，MMP-9 采集患者入院時、治療后3 d、7 d、14 d空腹靜脈血，離心后獲取血清置于-20℃低溫冰箱保存，采用酶聯免疫吸附雙抗夾心法(ELISA)原理定量測定，IL-6試劑盒購自美國ADL公司，MMP-9試劑盒購自美國RD System s公司，操作過程按試劑盒說明嚴格進行，由安排固定人員進行操作，減少人員操作導致的誤差。

1.4統計學方法 所有數據采用SPSS13.0統計軟件進行統計學處理，計量資料用x±s表示，計量資料比較采用重復測量的方差分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組之間不同時間點腦水腫的體積的變化 治療前兩組腦水腫體積差異無統計學意義，3 d開始復查頭部CT，依達拉奉組腦水腫體積明顯小于常規治療組組，兩組治療后不同時間點腦水腫的體積比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者治療期間血清MMP-9變化 與發病時相比，兩組在治療后3 d、7 d、14 d IL-6和MMP-9的含量均明顯升高(P<0.01)。兩組間比較，依達拉奉組在3 d、7 d血清IL-6和MMP-9含量較常規治療組明顯降低(P<0.05)，見表2、表3。

3討論

近年來的研究認為高血壓性腦出血后的神經功能惡化，主要的因素為血腫的占位效應和血腫進一步擴大，其次血腫周圍腦組織的繼發性腦水腫和腦損傷所致亦是導致神經功能惡化的主要因素，另外還有其他諸如感染，營養支持，高血糖等因素[1]。腦水腫可分為細胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫，主要是根據血腦屏障是否受到損傷。腦出血后一般以血管源性水腫為主，但大量出血時常并存細胞毒性水腫。腦水腫高峰期為出血后3~7 d，水腫形成和繼發性損害可延遲至腦出血后2~3 w。

細胞外基質是構成血管基底膜的主要成分，它包括Ⅳ型膠原、層粘連蛋白和纖維連接蛋白等，它們共同維系著血腦屏障的完整性，MMP-9可由多種細胞，如星形細胞、血管內皮細胞、小膠質細胞、中性粒細胞及巨噬細胞等合成，并以無活性的酶原形式分泌，它的活性受到嚴格地調控，通常在中性環境中和鈣離子參與時發揮活性。在正常腦組織內，MMP-9僅有低水平的表達；腦內發生梗死及出血性疾病時，MMP-2被活化，激活的MMP-2引起了血腦屏障開放(缺血后3 h)。如果沒有藥物干預，BBB的首次開放可持續數小時，此間大量的炎性因子和炎性細胞通過BBB進入腦組織，使MMP-9表達上調，MMP-9在小膠質細胞和足周細胞產生的MMP-3幫助下被活化。過度表達的MMP-9引起BBB的第2次開放(缺血后24 h)，BBB第2次開放持續數周，與血腫擴大及血管源性腦水腫密切相關。有研究認為血清MMP-9是參與腦出血后血腫周圍水腫和繼發性損傷的病理生理過程的關鍵因素之一，其水平的動態變化可作為判斷腦出血后血腫周圍水腫及病情嚴重程度的重要參考指標。MMP-9是Ⅳ型膠原酶，可降解細胞外基質的多種成分，其底物包括Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白、彈性蛋白和變性的基質膠原。

依達拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是一種親脂性基團，為新型自由基清除劑，其血腦屏障的通透率為60%，靜脈給藥后可清除腦內的具有高度細胞毒性的羥基基團，抑制脂質過氧化，阻止血管內皮細胞的損傷，抑制遲發性神經細胞的死亡，從而有效地保護中樞神經系統。本研究觀察到依達拉奉可明顯減輕腦出血周圍腦組織水腫情況，伴有炎癥介質IL-6明顯降低，以及MMP-9明顯降低。提示依達拉奉能減低腦出血后，患者體內炎癥因子，減輕腦水腫的形成，可降低MMP-9濃度，提示可減輕血腦屏障開放。可改善患者的預后。為腦出血的治療開拓了新的思路和方法。

參考文獻：

[1]張新江，殷小平，王葦，等.腦出血超早期灶周水腫性質的磁共振研究[J].中華神經科雜志，2003，36(3):70-71.編輯/肖慧