一種新型鹽酸氨溴索組合物及其制劑

摘要：本試驗在現有技術上提出了一種安全、穩定的鹽酸氨溴索制劑，即在鹽酸氨溴索注射液中加入葡甲胺和甘露醇形成一種新型的氨溴索組合物，可以大幅度提高溶液的穩定性和安全性。

關鍵詞：鹽酸氨溴索組合物；注射液；穩定性

鹽酸氨溴索（AmbroxoL HydrochLoride）又名沐舒坦，是一種呼吸道潤滑祛痰藥和粘液溶解藥，化學名為反式-4-[（2-氨基-3，5-二溴芐基）]環乙醇鹽酸鹽。它具有粘液排除促進作用及溶解分泌物的特性，同時可促進呼吸道內粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，顯著促進排痰，改善呼吸狀況。目前，我國鹽酸氨溴索存在多種制劑類型[1]，而口服劑型的鹽酸氨溴索生物利用較差、起效緩慢，胃腸道副作用多，臨床應用限制多[2]。對于不宜口服的患者，或急重患者，這就需要用鹽酸氨溴索的注射劑進行治療[3]。由于鹽酸氨溴索在氧化或堿性條件下，性能不穩定，分解出游離的氨溴索，在儲存過程中有關物質增加，影響藥物的質量和安全性[4]。本文在現有技術上，通過增加一定量葡甲胺和甘露醇作為穩定劑或増溶劑建立了一種安全、穩定的鹽酸氨溴索制劑。

1實驗部分

1.1實驗器材與試劑 pH計（PHS-3C），高效液相色譜儀（LC-20AT：島津）， 電子天平（XS105DU）

1.2實驗方法

1.2.1組合物配方比較及制劑 配方分別制備鹽酸氨溴索組合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器于42℃80%RH條件下放置6個月，在試驗期間分別于1、2、3、6個月末取樣1次，對各檢驗項目進行檢驗[5]，見表1。

1.2.2穩定性考察

1.2.2.1強光照射試驗 將上述方法制備得到的鹽酸氨溴索注射液，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于照度為4500 Lx的條件下放置10 d，于第5 d和第10 d取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與0 d比較。

1.2.2.2高溫試驗 將上述方法制備得到的鹽酸氨溴索注射液，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于（40±2）℃高溫下放置10 d，于第5 d和第10 d取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與0 d比較。

1.2.2.3高濕度試驗 將上述方法制備得到的鹽酸氨溴索注射液，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于（25±2）℃相對濕度（90%±5%）的條件下放置10 d，于第5 d和第10 d取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與0 d比較。

1.2.3加速試驗 將上述方法制備得到的鹽酸氨溴索注射液的3個批次201、202、203，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于42℃、80%RH條件下放置6個月，在試驗期間分別于1、2、3、6個月末取樣1次，按穩定性重點考察項目進行檢測。結果如表2所示。

1.2.4長期試驗比較 將上述方法制備得到的鹽酸氨溴索注射液的三個批次301、302、303，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于（20±2）℃條件下放置24個月，在試驗期間分別于第3、6、9、12、18、24個月末取樣1次，按穩定性重點考察項目進行檢測。

2實驗結果與討論

2.1組合物配方比較及制劑 按表1配方分別制備鹽酸氨溴索組合物，對各檢驗項目進行檢驗，試驗結果，見表2。

結果顯示：比例1和比例2明顯比比例3的穩定性好。這說明鹽酸氨溴索組合物中加入葡甲胺和乙二胺四乙酸二鈉可以使注射液的穩定性大大增加。

本論文以上述配方的鹽酸氨溴索組合物注射液為分析目標，對其進行理化分析，每支注射液含有：鹽酸氨溴索15 mg，甘露醇50 mg，葡甲胺1 mg乙二胺四乙酸二鈉0.05 mg，注射用水加至2 mL。

該注射劑的制備方法為：將處方量的葡甲胺和甘露醇溶解于體積比為80%的注射用水中，并加熱至35℃，然后加入處方量的鹽酸氨溴索，攪拌均勻后再加入處方量的乙二胺四乙酸二鈉；在30℃條件下加入醫用活性炭，過濾，然后冷卻至常溫；加注射用水至全量，0.22 um孔徑過濾膜進行過濾，將濾液降溫至3℃后采用0.22 μm孔徑過濾膜在過濾1次，然后在進行灌封、滅菌。

2.1鹽酸氨溴索注射液的穩定性考察 對該鹽酸氨溴索注射液的穩定性進行了考察，見表3。

結果表明，本發明制備得到的鹽酸氨溴索注射液，其穩定性能良好，在高溫、高濕、強光照條件下，均保持性能穩定。

2.2加速試驗考察結果 通過加速試驗對該鹽酸氨溴索注射液的穩定性進行了考察，見表4。

結果表明：本實驗所得鹽酸氨溴索注射液，經加速試驗結果可知，其穩定性能良好，在高溫高濕強光照條件下，均保持性能穩定。

2.3長期試驗考察結果 將上述方法制備得到的鹽酸氨溴索注射液的3個批次301、302、303，按穩定性重點考察項目進行檢測，見表5。

結果表明：本試驗制備所得到的鹽酸氨溴索注射液，經長期試驗結果可知，其穩定性能良好，均能保持性能穩定。

3討論

通過反復的實驗發現，在鹽酸氨溴索的注射液中加入一定量甘露醇和葡甲胺[6]，可以大大的提高鹽酸氨溴索注射液的穩定性。經對比試驗證實，本試驗采用葡甲胺作為穩定劑及增溶劑，其效果大大好于采用丙二醇，不僅藥物的穩定性能得到很大的提高，并且注射液中的不容微粒經過加速試驗以及24個月的長期試驗[7-8]，其不溶顆粒均能維持在一個很低的水平，大大增強了用藥的安全性。通過對注射液制備方法的改進，進一步提高了注射液的標準[9]，經過一次常溫過濾，一次低溫過濾，最大限度的過濾除去了溶液中可能會引起不良反應等的雜質、聚合物等，使藥物的安全性能進一步增強[10]。并且本試驗對工藝的改進操作簡單，適宜大規模的推廣和應用。

參考文獻：

[1]何杰，高永良.鹽酸氨溴索的制劑學研究進展[J].藥學專論，2010，19（2）.

[2]平其能.現藥劑學[M].北京：中國醫藥科技出版社，1998：802-805.

[3]潘衛三，劉宏飛.鹽酸氨溴索液體緩沖制劑及其制備方法[J].

[4]陳素銳，楊麗英.一種鹽酸氨溴索固體分散體及其組合物，中國200510136357.3[P]2006-11-22.

[5]江臘梅，田月潔.鹽酸氨溴索注射劑配伍禁忌的文獻研究[J].中國藥物警戒，2011，88（11）.

[6]汪六一，汪金燦，李祖紅.一種鹽酸氨溴索組合物：中國，201210029057[P].2012-08-01.

[7]張建義，葉東，趙硯榮.一種供注射用的鹽酸氨溴索組合物及其制備方法：中國，201010615049.X[P].2011-05-18.

[8]方曉惠，鈕善福.沐舒坦針劑對治療呼吸系統疾病中心臨床試驗[J].上海醫科大學學報，2000，27：153.

[9]武滿生.沐舒坦與痰熱清存在配伍禁忌[J].中國實用護理雜，2006，（20）.

[10]薛月齡.沐舒坦注射液佐治新生兒肺炎30例[J].現在中西醫結合雜志，2003，（7）.

編輯/肖慧