IP—10的研究進展及在結核診斷中的價值

摘要：IFN-γ 誘導蛋白10 （ IFN-γ inducible protein 10，IP-10） 是屬于CXC 類的趨化因子，主要由IFN-γ誘導產生。I它的生物學功能包括募集中性粒細胞，促進多種細胞因子分泌，它還能抑制部分腫瘤生長。其中募集中性粒細胞的作用尤為明顯。它診斷活動性肺結核的敏感性與特異性均高于干擾素，特別是對于免疫功能受損者，多項研究提示IP-10 的診斷結核性胸膜炎的效能與IFN-γ 相近。IP-10 在各種疾病中，特變是在結核診斷中發揮了一定的作用，但其具體機制需進一步研究闡明。

關鍵詞：IP-10；結核；診斷

IFN-γ 誘導蛋白10 （ IFN-γ inducible protein 10 ，IP-10） 是屬于CXC 類的趨化因子，由IFN-γ誘導產生。活化的成纖維細胞、單核巨噬細胞、內皮細胞和各種淋巴細胞等30 多種細胞都可以產生IP-10。它的生物學功能包括募集中性粒細胞， 促進多種細胞因子分泌，它還能抑制部分腫瘤生長。其中募集中性粒細胞的作用尤為明顯。感染性疾病如結核病、病毒性肝炎等、1 型糖尿病等內分泌系統疾病1 型糖尿病、以及惡性腫瘤等均發現這種趨化因子的作用與參與。本文就IP-10在各種疾病中的作用，特別是對結核病的診斷價值進行綜述。

1 IP-10 及其受體的結構與來源

IP-10 （ interferon-inducible protein-10 ）是1985年Luster等在研究IFN-γ誘發的免疫應答時從U937細胞中克隆到的，由于N端的2個半胱氨基酸殘基被一個非保守性氨基酸殘基分割，它被歸類于CXC趨化因子。77 個氨基酸殘基組成了IP-10， 4個保守的半胱氨基酸殘基組成了它的一級序列。CXCR3是IP-10的受體，它屬于一種G蛋白偶聯的七亞單位穿膜受體，研究顯示它的配體是CXCL10 / IP-10、6Ckine、CXCL11 / I-IAC和CXCL9 /Mig[1- 2]。IL-2和IL-10調節CXCR3 在嗜酸性粒細胞中的表達。陳瑜等[3]研究發現在蛋白水平和mRNA水平上， CXCR3在胃癌組織和細胞系中均可以發現CXCR3表達。而經IFN-γ刺激后，IP-10和其它趨化因子水平上調說明，該受體參與了皮膚炎癥的過程。不同系統及組織的各項研究證明，經IFN-γ誘導，人成纖維細胞、單核細胞、內皮細胞、肝實質細胞、角化細胞等各類組織細胞及免疫細胞都可不同程度地表達IP-10，但它并不趨化大單核細胞。

2 IP-10的免疫效應

IP-10可以趨化除中性粒細胞以外的多種炎癥細胞如：淋巴細胞、單核細胞和NK細胞，由于趨化不同的細胞，IP-10表現出不同的生物學功能，如促進NK細胞介導的溶細胞作用主要選擇性趨化表達CXC3受體的TH1細胞， 并且可促進Th1反應， 破壞Th2反應。IP-10的生物學作用并不局限于對細胞的趨化作用，它在效應T細胞的產生和交通中發揮重要作用，研究表明IP-10與以TH1型炎癥反應為主的疾病存在密切的關系，這些疾病包括動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、結節病、病毒性肝炎等，TH1細胞可產生大量的IP-10，并且能被它的配體（IP-10 I-TAC，MIG、）激活，繼而發生后續的免疫反應。IP-10可刺激活化的T細胞的定向遷移，尤其是TH1細胞， 活化IP-10可使初始的CD4T細胞向TH1極化。

3與肺結核的關系

經結核特異性抗原刺激后IFN-γ釋放試驗目前已作為結核體外感染診斷方法廣泛應用。這種實驗方法對于活動性結核及潛伏性結核都具有一定的敏感性及特異性。但對于免疫抑制患者，其敏感性降低。淋巴細胞和單核細胞均表達IP-10，它運送TH1細胞到具有CXCR3配體炎癥區域，CXCR3mRNA只被T細胞表達并且IP-10只作用于淋巴細胞而對中性粒細胞無活性。因此對于IP-10能否替代干擾素或聯合診斷肺結核的研究越來越多。對于IP-10在活動性肺結核（active tuberculosis），潛伏性結核latent tuberculosis）診斷中的敏感性，特異性的研究已成為熱點。淋巴細胞在結核免疫中具有重要地位，而IP-10具有強大的趨化淋巴細胞的能力，因而在結核免疫中發揮重要作用。有研究發現經PPD抗原刺激后，在結核患者肺組織肉芽腫，胸腔積液，淋巴結中發現大量的IP-10。Morten[4]報道在與干擾素釋放試驗比較后發現：①活動性結核患者經結核特異性抗原刺激后，活動性結核患者體內IP-10高于健康人群。②應用IP-10，同樣能夠區分結核感染者與健康人群，對于干擾素釋放試驗陰性患者，其敏感性更高。③在未經抗原刺激的活動性肺結核患者中，血清中IP-10的含量增高。這個結果顯示IP-10可能能夠區分結核活動性結核與潛伏性結核。但需要進一步的研究。

在兒童結核診斷中目前仍存在許多問題，這是因為結核感染同兒童普通感染有許多相似癥狀，目前多依靠結核接觸史，臨床表現，及影像學檢查。在對兒童結核患者的實驗中發現未經結核抗原刺激的潛伏性結核IP-10的含量明顯高于活動性結核，但經結核抗原刺激后潛伏性結核患者與活動性結核患者體內IP-10均增高，但兩者無明顯差異。這同以前的相關研究結果不同，這提示IP-10能否作為區分活動性結核及潛伏性結核的診斷指標尚需進一步的研究。

盡管IP-10不能區分活動性結核和潛伏性結核，但多項研究表明它診斷活動性肺結核的敏感性與特異性均高于干擾素，特別是對于免疫功能受損者，如HIV感染合并結核的患者。目前需要進一步討論的是在結核高負擔國家IP-10的診斷價值，以及IP-10能否作為從潛伏性結核發展為活動性結核的診斷指標。

4與結核性胸膜炎的關系

Okamoto[5]和Supiya[6]都做過類似的研究，均報道IP-10的檢驗效能與IFN-γ 相近。吳靜[7]等發現IFN-γ檢測為假陰性的7例結核性胸膜炎中，有1例IP-10檢測呈陽性， 提示IP-10 對IFN-γ 檢測可能起一定的互補作用。這可能是由于IP-10 是IFN-γ的下游誘生因子， 且升高幅度較IFN-γ更加明顯的緣故。研究發現通過ROC 曲線分析，提示IP-10 的診斷效能與IFN-γ 相近；但對于免疫反應較弱的患者，IP-10 可能有更高的診斷價值。

5與其他疾病的關系

有研究表明：丙型肝炎患者肝臟內炎癥細胞的趨化與肝細胞的損傷程度密切相關[7]，可能是疾病加重的先兆，而肝臟炎癥局部產生的CXCL10 最有可能在CHC 患者體內淋巴細胞的遷移和募集中起到至關重要的作用 。如前所述，大量研究及報道顯示，IP-10 參與了部分病毒感染性疾病和腫瘤的發生發展[8]，如：艾滋病患者血漿及腦脊液IP-10 水平明顯高于健康人群；與EB病毒感染相關的霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌患者中也發現了高度表達的IP-10。霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌患者的淋巴基質中可見明顯高于正常人群的產生CXCR3 的淋巴細胞， 但經研究發現有學者認為IP-10 與EB 病毒兩者之間不存在必然的因果關系。

6結論

如上，我們可以發現IP-10家族成員的結構多種多樣，它們參與機體的免疫應答，參與多種疾病的發生發展。本文側重IP-10 在感染性疾病特變是在結核病的診斷中發揮了一定的作用，但今后的研究應著重與它參與結核病及其它各種疾病的具體機制，信號通路及調節途徑，以及它同多種細胞因子的相互作用及相互調節機制。

參考文獻：

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[2]Kouroumalis A，Nibbs RJ，Aptel H，et al. The chemokines CXCL9，CXCL10，and CXCL11 differentially stimulate G alpha i-independent signaling and act in response in human intestinal myofibroblasts[J].J Immunol，2005，175（8）：5403-5411.

[3]陳瑜，張德新，郭長存，等.趨化因子受體CXCR3在胃癌中的表達術[J].中華胃腸病學雜志，2004，9（5）：266-26.

[4]Supriya P，Chandrasekaran P，Das SD. Diagnostic utility of interferon-gamma-induced protein of 10 kDa （IP-10）in tuberculous pleurisy[J].Diagn Microbiol Infect Dis，2008，62（2）：186-192.

[5]吳靜，徐建，張映銘，等.干擾素誘導蛋白10對結核性胸膜炎的診斷價值[J].南京醫科大學學報，2009，10（10）：43-47.

[6]Vadan R，Gheorghe L ，Becheanu G，et al. Predictive factors for the severity of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C and moderate alcohol consumption[J].Rom J Gastroenterol，2003，12（3）：183-187.編輯/張燕